Gli inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) per superare la chemioresistenza a metilanti e inibitori di topoisomerasi I

Recentemente abbiamo dimostrato che gli inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) sono in grado di potenziare l’attività antitumorale del metilante temozolomide (TMZ), inibendo il riparo delle N-metilpurine da parte del base excision repair. In questo studio è stata valutata l’efficacia di nuovi inibitori della PARP nell’aumentare la chemiosensibilità di tumori resistenti alle camptotecine. Infatti, la PARP, favorendo il ricongiungimento dei filamenti di DNA mediato dalla topoisomerasi I, ostacola l’azione citotossica degli inibitori di tale enzima. In particolare, è stata saggiata la capacità di nuovi potenti inibitori della PARP (in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e dotati di elevata biodisponibilità orale) di potenziare l’azione antitumorale dell’irinotecano (CPT-11), un farmaco attualmente utilizzato per il trattamento del carcinoma del colon metastatico. Inoltre, è stato valutato se gli inibitori della PARP possano potenziare l’attività antitumorale della combinazione CPT-11/TMZ, attualmente utilizzata per il trattamento di tumori solidi refrattari alla terapia convenzionale. Gli esperimenti in vitro su colture cellulari di carcinomi del colon umani, caratterizzati da differenti livelli di attività PARP, hanno dimostrato che l’inibitore della PARP GPI 15427 potenzia gli effetti antiproliferativi della 7-etil-10-idrossicamptotecina (SN-38), il metabolita attivo del CPT-11, e della sua associazione con TMZ (indice di combinazione <1) anche in linee tumorali ad alta espressione della PARP. Gli studi in vivo hanno dimostrato che la somministrazione orale di GPI 15427 riduce notevolmente l’attività PARP dei linfociti di sangue periferico dei topi trattati, analizzati dopo un’ora dal trattamento. Inoltre, gli esperimenti in topi portatori di xenotrapianti di carcinoma del colon, con differenti caratteristiche di aggressività, hanno dimostrato che GPI 15427 (40 mg/kg/per os) in associazione con CPT-11 (10 mg/kg/ip) o con basse dosi di TMZ (10 mg/kg/ip) + CPT-11 (4 mg/kg/ip) inibisce e ritarda significativamente la crescita tumorale rispetto al trattamento con i singoli farmaci o alla combinazione TMZ + CPT-11. In conclusione, questi dati suggeriscono che la somministrazione orale degli inibitori della PARP potrebbe rappresentare un’efficace strategia terapeutica per superare la resistenza di carcinomi del colon alla chemioterapia. Finanziamenti: FIRB 2001, PRIN 2003 and PRIN 2004 a GG e LT.