Universit� degli Studi di Roma

�Tor Vergata�

Dottorato di ricerca in

�Fisiopatologia sperimentale� XIX ciclo

Depressione e Sindrome Coronarica Acuta:

valutazione della comorbilit� psichiatrica in

� un gruppo di pazienti ricoverati in UTIC

Coordinatore:�� Dottorando

Chiar.^mo Prof. Renato Lauro�� Dott.^ssaEliana Pisani

Relatore:

Chiar.^moProf. Francesco Romeo

Indice

Introduzione� �� pag. 7

Capitolo I - Aterosclerosi ��

1.1 Considerazioni generali�� pag. 11

1.2 Meccanismi molecolari e cellulari dell�aterogenesi:

�� ruolo delle ox-LDL e del LOX-1 �� pag. 13

�� 1.3 Meccanismi dell�Infiammazione ed aterogenesi�� pag. 16

�� 1.4 Evoluzione e complicanze della placca�� pag. 23

�� Capitolo II - Depressione e Cardiopatia Ischemica

�� 2.1 Considerazioni generali�� pag. 28

�� 2.2 Definizione e classificazione�� pag. 29

�� 2.3 Epidemiologia�� pag. 32

�� 2.4 I tipi di personalit�: ruolo emergente della Personalit� di

�� tipo D (�Distressed�) come fattore di rischio nella cardiopatia

�� ischemica�� pag. 34

�� 2.5 Depressione come fattore di rischio della cardiopatia

�� ischemica�� pag. 39

�� 2.6 Depressione post infarto miocardico�� pag. 41

�� 2.7 Depressione e cardiopatia ischemica:

�� i possibili meccanismi dell�associazione� �� pag.� 45

�� 2.8 Meccanismi psicosociali�� pag. 47

�� 2.9 Meccanismi fisiopatologici�� pag. 48

�� 2.10 Iperattivit� simpatica�� pag. 49

�� 2.11 Riduzione dell��Heart Rate Variability�� pag. 50

�� 2.12 Disfunzione dell�asse ipotalamo ipofisi surrene (HPA)�� pag. 51

STUDIO CLINICO�� ��

� �� Introduzione�� pag. 54

�� Scopo dello studio�� pag. 55

�� Materiali e Metodi�� pag. 55

�� Caratteristiche cliniche �� pag. 57

�� Valutazione psichiatrica�� pag. 60

�� General Health Questionnaire�� pag. 61

�� Intervista psichiatrica�� pag. 64

�� Analisi statistica�� pag. 64

�� Risultati�� pag. 65

�� Discussione�� pag. 75

�� Limitazioni dello studio�� pag. 80

Bibliografia�� pag. 80

��

Indice figure, tabelle e grafici

� �� Figura 1.

�� La progressione della lesione ateroclerotica negli anni�� pag. 27

�� Figura 2

�� Classificazione Sindrome Coronariche Acute (ACC/AHA) �� pag. 56

�� Figura 3

�� Il General Health Questionnaire�� pag. 63

�� Tabella I

�� Criteri diagnostici di depressione maggiore� (DSM-IV TR)�� pag. 31

�� Tabella II

�� Citeri diagnostici di Diabete mellito (ADA 1997)�� pag. 59

�� Tabella III

�� Classificazione Ipertensione arteriosa (ESC 2003)� �� pag. 60

�� Tabella IV

�� Caratteristiche popolazione totale�� pag. 65

�� Tabella V�

�� Risultati coronarografici�� pag. 66

�� Tabella VI

�� Caratteristiche pazienti con disturbi psichiatrici�� pag. 69

�� Tabella VII

�� Confronto tra pazienti con disturbo psichiatrico e pazienti senza� �� disturbo psichiatrico�� pag. 71

�� Tabella VIII

�� Confronto tra pazienti con depressione maggiore e pazienti senza �� depressione maggiore�� pag. 72

�� Tabella IX

�� Confronto tra pazienti con depressione maggiore e pazienti senza �� depressione, n� maggiore, n� minore�� pag. 74

�� Grafico 1�

�� Test GHQ positivi�� pag. 67

�� Grafico 2��

�� Disturbi psichiatrici nella popolazione totale in studio �� pag. 68

��

Introduzione

L�aterosclerosi con le sue manifestazioni cliniche, infarto miocardico, ictus cerebri ed arteriopatia periferica, rappresenta la pi� frequente patologia in tutto il mondo.

La cardiopatia ischemica (CAD), nonostante le misure di prevenzione primaria, continua ad essere la principale causa di morbilit� e mortalit� nel mondo occidentale, dove � responsabile di pi� del 50% dei decessi¹.

L� Organizzazione Mondiale della Sanit� (WHO) prevede che in un prossimo futuro la cardiopatia ischemica diventer� la principale causa di mortalit� in tutto il mondo, data la prevista aumentata incidenza anche nei paesi in via di sviluppo¹.

Nel 50% dei casi la prima manifestazione di cardiopatia ischemica � rappresentata dalla morte improvvisa e dall�infarto miocardico acuto²; le sindromi coronariche acute (SCA) insorgono nel circa 50% dei casi in pazienti precedentemente asintomatici³.

L�aterosclerosi, malattia focale dello strato interno delle grosse e medie arterie, � la causa principale della cardiopatia ischemica nelle sue varie manifestazioni, angina, infarto, morte improvvisa, e di un�elevata percentuale di cerebropatie vascolari e arteriopatie periferiche; tutte queste sindromi cliniche sono in genere secondarie alle complicazioni trombotiche della placca aterosclerotica.

L�infarto acuto del miocardio rappresenta una delle cause pi� frequenti di ricovero, ogni anno negli USA si registrano circa 1,5 milioni d�infarti del miocardio con una mortalit�, soprattutto preospedaliera, ancora particolarmente elevata; in Italia la cardiopatia ischemica � causa del 28% di tutte le morti.

Le sindromi depressive sono anch�esse tra le malattie pi� comuni al mondo; soprattutto nei paesi a pi� elevato sviluppo socio-economico, la depressione maggiore, che � associata ad importante morbilit� e mortalit�⁴_, mostra una incidenza in rapida e costante crescita.

Nei paesi occidentali circa un terzo della popolazione sperimenta nella sua vita un episodio di depressione che in un 15-20% pu� essere diagnosticato come depressione cronica; in studi di proiezione si calcola che nel 2020 questa diventer� la seconda causa di mortalit� e morbilit� in tutto il mondo, sceconda solo alla cardiopatia ischemica, il cui trend � in costante ascesa in particolar modo nei paesi in via di sviluppo.

Negli USA i farmaci antidepressivi e ansiolitici rappresentano la categoria di farmaci pi� prescritta, seguita dai farmaci per l�apparato cardiovascolare.

Poich� sono patologie particolarmente diffuse, molti pazienti sono affetti da entrambe le condizioni morbose: depressione maggiore e cardiopatia ischemica frequentemente coesistono sia nello scenario di prevenzione primaria^5-6 che secondaria^7-8.

Gi� nel 1628 William Harvey, il primo a definire il sistema circolatorio cos� come noi oggi lo conosciamo, aveva indicato la presenza di collegamenti tra cervello e cuore: �for every affection of the mind that is attended with either pain or pleasure, hope or fear is the cause of an agitation who influence extends to the heart�. Per pi� di trecento anni, � stata modesta, e comunque superficiale, l�attenzione posta a tale associazione, fino alla pubblicazione nel 1993 su JAMA di uno studio di Frasure-Smith che dimostrava nei pazienti depressi una mortalit� dopo infarto miocardico acuto superiore ai non depressi⁹, stimolando cos� nuovo interesse per questo filone di ricerca. Da allora numerosi studi hanno ricercato la relazione tra cardiopatia ischemica e depressione, evidenziando una prevalenza di quest�ultima varabile dal 20 al 35% nelle malattie cardiovascolari. La depressione � risultato un fattore di rischio sia per lo sviluppo di una malattia cardiovascolare e un fattore prognostico negativo ne soggetti con patologia cardiovascolare^10-11.

Studi Recenti hanno evidenziato il ruolo dell�infiammazione cronica nella depressione maggiore e la sua associazione con l�aterosclerosi^12-13.

La depressione maggiore � stata associata con un�infiammazione di basso grado e con uno stato protrombotico, ed � stata considerata come un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia ischemica.

Lo studio INTERHEARTH, pubblicato su Lancet nel 2004¹⁴, ha riconosciuto lo stress psicosociale come fattore di rischio per Infarto Miocardico Acuto, assegnandogli un punteggio di rischio relativo (RR) molto simile a quello dell�ipertensione arteriosa e della presenza di obesit� addominale.

Capitolo 1

Aterosclerosi

1.1 Considerazioni generali

L�aterosclerosi � la principale causa di morbilit� e mortalit� nei paesi occidentali.

La denominazione deriva dal greco e fa riferimento alle caratteristiche della lesione: ispessimento della tonaca intima delle arterie (sclerosis: indurimento) e accumulo di lipidi (ather�: poltiglia).

Nonostante la gran diffusione della patologia, alcuni aspetti fondamentali restano ancora poco chiari, non ben definiti o sconosciuti.
Nel 1999 Ross in un famoso articolo sul New England Journal of Medicineafferma che l�aterosclerosi � una malattia multifattoriale sistemica sostenuta in tutte le sue fasi dall�infiammazione e che la lesione aterosclerotica � rappresentata da una serie di risposte cellulari e molecolari ad uno stimolo infiammatorio¹⁵.

Questa condizione infiammatoria cronica pu� trasformarsi in un evento clinico acuto a seguito della rottura della placca e della successiva trombosi vasale.

Le sindromi coronariche acute sono per l�appunto �un�emergenza trombotica� che, come vedremo, si verifica su una placca vulnerabile a seguito della sua rottura.

Il processo aterosclerotico colpisce di preferenza alcune regioni del circolo, e nell�ambito di un certo letto arterioso, l�aterosclerosi tende a colpire una zona localizzata, nel circolo coronarico, ad esempio, il segmento prossimale della discendente anteriore presenta una particolare predisposizione allo sviluppo di malattia occlusiva aterosclerotica.

L�aterosclerosi ha manifestazioni cliniche diverse secondo il letto vascolare colpito, inoltre le caratteristiche delle lesioni possono essere piuttosto eterogenee.

Le lesioni dell�aterosclerosi sono localizzate principalmente nelle arterie di grosso e medio calibro elastiche e muscolari; le complicanze della placca aterosclerotica, crescita, rottura e trombosi possono portare a eventi occlusivi vascolari con conseguente ischemia, infarto miocardico o ictus cerebrale.

1.2 Meccanismi molecolari e cellulari dell�aterogenesi: ruolo delle ox-LDL e del LOX-1

Numerosi studi sull�aterogenesi hanno evidenziato il ruolo fondamentale dell�infiammazione e dei suoi meccanismi cellulari e molecolari, che implicano molteplici interazioni tra leucociti, cellule endoteliali e piastrine; l�infiammazione media tutti gli stadi della malattia aterosclerotica sia nelle fasi iniziali che nella progressione fino alle sue complicanze trombotiche.

L�infiammazione, per definizione, � una risposta ad uno strimolo antigenico, ad una noxa patogena, nel caso dell�aterosclerosi questo ruolo � rivestito principalmente dalle LDL ossidate.

Nello sviluppo della lesione aterosclerotica si passa da una �early lesion� ad una �intermediate� sino alla �late lesion�, in un processo graduale e continuo nella vita dell�uomo.

Le strie lipidiche, le lesioni precoci dell�aterosclerosi, gi� presenti nei bambini, soprattutto a livello delle biforcazioni delle arterie, ossia zone con elevato stress di parete (shear stress), sono anch�esse lesioni infiammatorie caratterizzate dalla presenza di macrofagi, derivati dai monociti, e da linfociti T¹⁶.�

La disfunzione dell�endotelio rappresenta la prima fase della risposta all�insulto che si verifica nel processo aterosclerotico. Le cause principali della disfunzione endoteliale, con successivo reclutamento delle cellule infiammatorie, includono innanzitutto le� LDL ossidate (ox-LDL), ma anche radicali liberi, soprattutto stimolati dal fumo di sigaretta, ipertensione, diabete, alterazioni genetiche, iperomocisteinemia. La disfunzione endoteliale altera le propriet� omeostatiche dell�endotelio, favorisce l�adesione dei monociti e delle piastrine, stimola la produzione di sostanze procoagulanti, di fattori di crescita cellulare, citochine e sostanze vasoattive.

La risposta infiammatoria stimola la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari liscie, con formazione delle lesione intermedia.

Ma cosa contribuisce all�infiammazione? Chi ha il ruolo patogenetico pi� importante: uno stimolo metabolico o una predisposizione di tipo genetico?

Nella determinazione dell�aterosclerosi si sovrappongono fattori genetici e fattori ambientali.

Le LDL dopo ossidazione ad opera di radicali liberi, diabete e fumo, passano nell�endotelio non con una diffusione passiva, ma per mezzo di un recettore specifico.

Si possono avere, infatti, livelli normali di colesterolo nel sangue ma presenza di aterosclerosi anche marcata.

Le ox-LDL passano nell�endotelio, attraverso un recettore di superficie presente sulle cellule endoteliali (Lox-1), vengono inglobate dai monociti-macrofagi attraverso dei recettori scavenger specifici (CD 36, microsialina, LOX-1).

Le ox-LDL provocano infiammazione e determinano attivazione, disfunzione e danno endoteliale.

L�attivazione del recettore LOX-1 si associa anche ad apoptosi di cellule endoteliali, cellule muscolari lisce e macrofagi, contribuendo ulteriormente all�instabilit� della placca .

Le ox-LDL determinano un�amplificazione della risposta infiammatoria.

Circa dieci anni fa (1997) � stato scoperto da Sawamura il recettore LOX-1, si tratta di un recettore lectino-simile, una glicoproteina di membrana di tipo II, con un dominio extracellulare di tipo C e una coda citoplasmatica.

Il LOX-1 � presente nell�endotelio delle cellule coronarie umane e, in piccola quantit� � stato� identificato anche nei macrofagi, nelle piastrine e nelle cellule muscolari liscie. Le ox-LDL amplificano l�espressione del recettore del LOX-1. Questa up-regolation pu� essere bloccata da una specifica sequenza antisensi per l�RNA messaggero del LOX-1; le LDL native invece non hanno effetto sull�espressione del LOX-1.

Anche lo stress di parete (shear stress) aumenta l�espressione dell�RNA messaggero per il recettore LOX-1; l�espressione del LOX-1 � indotta anche da citochine proinfiammatorie, da TNF alfa, TGF beta, angiotensina II.

L�endotelina-1 rappresenta uno dei pi� potenti vasocostrittori biologici (circa 10 volte pi� potente dell�angiotensina II).

1.3 Meccanismi dell�infiammazione ed Aterogenesi

Nelle varie fasi dell�aterogenesi la risposta infiammatoria � mediata dai macrofagi, derivati dai monociti, e dai linfociti T, mentre i granulociti svolgono, tra i leucociti, un ruolo di secondaria importanza¹⁷.

I monociti e i linfociti T, a seguito del processo infiammatorio, migrano dal sangue, si accumulano e si moltiplicano nella placca, producendo e secernendo citochine, chemochine ed enzimi idrolitici¹⁸.

I leucociti per passare nell�intima devono poter attraversare la barriera rappresentata dalle cellule endoteliali.

I leucociti, infatti, non si legano ad un endotelio normale: � necessaria un�attivazione delle cellule endoteliali da parte di vari stimoli.

Dati sperimentali e clinici dimostrano che, ad esempio, elevate concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale, in particolare colesterolo a bassa densit� (colesterolo LDL), specie se ossidato (ox-LDL), si associano ad alterazioni della funzione endoteliale, indipendentemente dalla coesistenza o meno di coronaropatia o altro danno vascolare.

Pertanto, come gi� accennato, in seguito a disfunzione della cellula endoteliale per opera di vari stimoli, in primis le LDL ossidate, ma anche radicali liberi dell�ossigeno, ipertensione arteriosa, diabete e altri ancora sicuramente da chiarire, questa acquista nuove propriet� funzionali ed antigeniche, che influenzano l�interazione delle cellule endoteliali con i leucociti circolanti.

In esperimenti di laboratorio, nell�animale alimentato con una dieta aterogena, tratti di cellule endoteliali arteriose iniziano ad esprimere delle molecole di adesione che legano selettivamente i monociti e le cellule T¹⁹.

Le molecole di adesione leucocitaria comprendono²⁰:

- molecola di adesione cellulare 1 (V CAM-1) che interagisce con una integrina (VLA-4) espressa dai leucociti nella fase iniziale di formazione dell�ateroma

- molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1) meno selettiva che si lega a molti tipi di leucociti

- le selectine, altre molecole di adesione leucocitaria, tra le quali la P-selectin derivata dalle piastrine, che promuovono il �rolling� dei monociti sull�endotelio.

Le molecole di adesione sono maggiormente presenti in quei settori dell�albero arterioso pi� suscettibili allo sviluppo dell�ateroma, specie in presenza di flusso turbolento; infatti l�assenza di un normale flusso laminare pu� ridurre la produzione di ossido nitrico (NO) endoteliale, che fisiologicamente limita l�espressione di V-CAM 1²¹.

L�ossido nitrico (NO), oltre ad essere un potente vasodilatatore endogeno, � anche un potente antiaggregante piastrinico, un inibitore della proliferazione e della migrazione delle cellule muscolari liscie, dell�adesione dei monociti e dell�espressione delle molecole di adesione e della sintesi di endotelina, tutte sostanze e meccanismi coinvolti con ruolo di primo piano nei meccanismi dell�aterosclerosi e della trombosi ²².

Il flusso turbolento, oltre ad indurre l�espressione di altre molecole di adesione leucocitaria come ICAM-1, pu� promuovere anche la produzione da parte delle cellule muscolari lisce arteriose (SMCs) di proteoglicani che legano le lipoproteine, facilitandone la modificazione ossidativa.

L�angiotensina II, la cui secrezione � aumentata nei pazienti ipertesi,� attraverso il recettore AT1 e attraverso il fattore di trascrizione NF-K beta, causa apoptosi cellulare, la riduzione dell�espressione dell�ossido nitrico sintetasi delle cellelule endoteliali, stimola la formazione di radicali dell�ossigeno, induce espressione delle molecole di adesione nelle cellule endoteliali (VCAM-1), stimola la produzione di citochine (MCP-1) ed aumenta la produzione di IL-6. L�angiotensina II aumenta l�RNA messaggero per LOX-1, e di conseguenza l�espressione del recettore, favorisce inoltre l�ossidazione delle LDL. Esiste pertanto un cross talk tra ox-LDL� e sistema renina-angiotensina nell�aterosclerosi, i due sistemi causano entrambi attivazione e disfunzione endoteliale, l�ipertensione promuove l�inizio e la progressione dell�aterosclerosi.

Oltre ad esprimere sulla superficie cellulare le molecole di adesione per i leucociti, le cellule endoteliali attivate liberano chemoatrattanti (chemotattici), tra cui le citochine, che stimolano il reclutamento di monociti e linfociti e successivamente il legame tra i recettori dei leucociti (integrine) e le cellule endoteliali.

I leucociti pertanto, dopo il legame con l�endotelio per la presenza delle specifiche molecole di adesione su menzionate, migrano nell�intima.

Il passaggio nell�intima coinvolge l�azione di varie molecole proteiche quali le citochine, come la proteina 1 chemiotattica per i monociti (MCP1), prodotta in risposta a lipoproteine ossidate, che favorisce la migrazione direzionale (chemotassi)²³._�Altre citochine chemiotattiche, come la proteina-10 interferone-inducibile (IP10), il fattore chemotattico alpha per le cellule T-inducibile (ITAC), la monochina indotta dall�interferone gamma (MIG), favoriscono l�accumulo dei linfociti nell�intima²⁴.

^�Le cellule infiammatorie, una volta migrate nella parete arteriosa, promuovono una risposta infiammatoria locale.

I macrofagi esprimono sulla loro superficie cellulare i recettori �scavenger� (in particolare i LOX-1 per le ox-LDL) e dopo averle inglobate si trasformano in cellule schiumose (foam cells), che presentano un citoplasma caratteristicamente infarcito di lipidi.

Nel corso della crescita della lesione intimale, alcune cellule schiumose muoiono, verosimilmente per apoptosi o per lisi cellulare; come conseguenza si ha la formazione, nella parte centrale della lesione, del nucleo necrotico (CORE) della placca, assai ricco di lipidi.

Il fattore di crescita dei macrofagi (M-CSF) stimola la differenziazione dei monociti in macrofagi e la moltiplicazione delle cellule schiumose²⁵.

La stria lipidica, che rappresenta la lesione iniziale dell�aterosclerosi, consiste principalmente nell�accumulo proprio di tali macrofagi ricchi di lipidi.

Gli stessi linfociti T elaborano citochine infiammatorie, come Interferone-gamma e fattore di necrosi tumorale (TNF-beta), che stimolano i macrofagi, le cellule endoteliali e le cellule muscolari liscie²⁶.

Il TNF alfa � una citochina proinfiammatoria, la cui espressione � particolarmente aumentata nell�aterosclerosi ed influenza la stabilit� della placca.

I linfociti T circolanti esprimono la proteina CD 40 L che si lega con il recettore CD 40 del macrofago del core lipidico, aumentando l�espressione di metallloproteinasi e di enzimi litici, che tendono a ridurre l�entit� del cappuccio fibroso, e del� fattore tissutale procoagulante.

Il CD40L avrebbe anch�esso un ruolo centrale nei processi aterosclerotici, sarebbe infatti implicato in varie fasi della progressione della lesione aterosclerotica, nella trombosi e nel processo di restenosi dopo angioplastica²⁷.

Inoltre le piastrine, una volta attivate, si legano sia al recettore LOX-1 sia al CD40 L inducendo la produzione di endotelina-1 attraverso vie distinte²⁸.

L�endotelina-1 rappresenta uno dei pi� potenti vasocostrittori biologici (circa 10 volte pi� potente dell�angiotensina II).

Nell�evoluzione del processo infiammatorio i linfociti attivati e le cellule della parete arteriosa liberano mediatori fibrogenici, tra cui un gran numero di fattori di crescita, che inducono la migrazione e la moltiplicazione delle cellule muscolari lisce, e stimolano l�elaborazione della matrice extracellulare densa, caratteristica delle lesioni aterosclerotiche avanzate^cfr15.

L�accumulo di cellule mononucleate, la proliferazione di cellule muscolari liscie, l�aumento della matrice extracellulare, comporta un ulteriore ingrandimento e ristrutturazione della lesione. La lamina fibromuscolare, formata da matrice extracellulare, sintetizzata dalle cellule muscolari liscie nella tonaca intima, riveste il nucleo centrale della placca (CORE) ricco di lipidi, macrofagi e foam cells.

In sintesi, la formazione della stria lipidica, tappa iniziale dell�aterosclerosi, coinvolge, attraverso l�espressione di molecole di adesione leucocitaria sulle cellule endoteliali a seguito di iniziale noxa patogena,� il reclutamento di leucociti circolanti, a sua volta influenzati da citochine proinfiammatorie come Interleuchina 1 (IL-1) e Fattore di necrosi tumorale alpha (TNF-alpha). Per cui stimoli proinfiammatori come LDL ossidate,� ipertensione, diabete, ecc. inducono la produzione di citochine proinfiammatorie primarie (IL-1, TNF-alpha) che promuovono l�espressione di molecole di adesione leucocitarie e la migrazione delle cellule infiammatorie nell�intima.

1.4 Evoluzione e complicanze della placca

Il processo infiammatorio, oltre a promuovere l�iniziale formazione e la successiva evoluzione dell�ateroma, contribuisce allo sviluppo delle complicanze trombotiche acute della placca.

La maggior parte dei trombi arteriosi coronarici, che causano infarto miocardio acuto fatale, hanno origine proprio dalla rottura di una placca aterosclerotica coronarica.

I macrofagi attivati nella placca ateromasica producono enzimi proteolitici che degradano il collagene, indebolendo cos� il cappuccio fibroso della placca e rendendola maggiormente suscettibile alla rottura.

Le cellule muscolari liscie producono inoltre enzimi in grado di degradare elastina e collagene in risposta allo stimolo infiammatorio.

L�Interferone gamma, prodotto dai linfociti T attivati, blocca la sintesi di collagene da parte delle cellule muscolari liscie, contribuendo anch�esso ad indebolire ulteriormente la placca²⁹.

^�I macrofagi producono inoltre il Fattore tissutale, sostanza con il maggiore effetto procoagulante e protrombotico presente nella placca; i mediatori dell�infiammazione regolano l�espressione del Fattore tissutale da parte dei macrofagi, dimostrando un collegamento essenziale tra infiammazione, parete vascolare e trombosi^30-31.

Altre citochine proinfiammatorie come il CD40L, espresso dai linfociti T, possono indurre l�espressione di fattori tissutali procoagulanti promuovendo la formazione del trombo³³.

La placca definita �stabile� � rivestita da un cappuccio fibroso denso e spesso, presenta un nucleo lipidico piccolo, ha al suo interno poche cellule infiammatorie e molte cellule muscolari liscie.

La placca �instabile�, a forte rischio di rottura, presenta, invece, un cappuccio fibroso sottile, meno denso, un nucleo lipidico ben sviluppato, un�alta densit� di cellule infiammatorie, soprattutto nella regione detta �spalla della placca�, maggiormente soggetta alla rottura, e poche cellule muscolari liscie.

Un componente essenziale della placca aterosclerotica � il collagene, che pu� dare un contributo rilevante all�integrit� e alla stabilit� della placca, soprattutto quando � sottoposta a stress tensivo (shear-stress).

In genere esiste un equilibrio tra produzione e degradazione di collagene, la produzione � dovuta a stimolazione delle cellule muscolari liscie e fibroblasti, da parte di citochine, mentre la soppressione della sintesi � mediata dall�INF gamma prodotto dai linfociti T attivati o dai linfociti NK.

Inoltre in aggiunta alla soppressione della sintesi si pu� verificare un incremento della degradazione del collagene e di altri elementi della matrice cellulare ad opera di enzimi litici, che fanno parte della famiglia delle metalloproteinasi, prodotti dei macrofagi e, in misura minore da cellule muscolari liscie.

Le complicanze cui pu� andare incontro una placca ateromasica sono: emorragia intraplacca, rottura del cappuccio fibroso con conseguente trombosi.

Nell�emorragia intraplacca il core e gli strati di collagene, che costituiscono la placca sono invasi da uno stravaso emorragico; condizione indispensabile perch� ci� avvenga � che all�interno della lesione si sia formata una nuova rete di capillari. In seguito all�emorragia, le membrane eritrocitarie, costituite principalmente da lipidi, in disfacimento vanno ad alimentare ulteriormente il nucleo lipidico.

La rottura del cappuccio fibroso avviene pi� frequentemente nella regione detta �spalla� della placca, sede di maggior infiammazione, lo documenta infatti anche il maggior numero di cellule infiammatorie, e maggiormente esposta allo stress esercitato dal flusso ematico (shear stress).

La rottura della lamina fibromuscolare che costituisce il cappuccio causa una trombosi.

I fattori della coagulazione entrano in contatto con il collagene trombogenico e con i fattori tissutali prodotti dai macrofagi e dalle cellule schiumose. La zona di rottura della placca diventa quindi il nucleo per la formazione del trombo.

Diversi sono i meccanismi� fibrinolitici e antitrombotici messi in atto dalla parete arteriosa per contrastare la trombosi e per lisare i coaguli, tra le molecole antitrombotiche e trombolitiche ricordiamo la trombomodulina, attivatori tissutali del plasminogeno (urochinasi-simili), proteoglicani, eparansolfato, prostaciclina, ossido nitrico.

Alla fine se tali meccanismi di protezione sono sopraffatti, si ha una trombosi che occlude totalmente il vaso al flusso ematico, con conseguente ischemica acuta del territorio a valle dell�occlusione.

Adattato da Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

Figura 1 : la progressione della lesione aterosclerotica negli anni

Capitolo 2

Depressione e Cardiopatia Ischemica

2.1 Considerazioni generali

La cardiopatia ischemica rappresenta la prima causa di mortalit� e morbilit� nel mondo occidentale. Negli Stati Uniti da sola � responsabile di quasi un milione di decessi l�anno^33-34; in Italia � causa del 28% di tutte le morti.

Spesso la prima manifestazione di cardiopatia ischemica � rappresentata dalla morte improvvisa e dall�Infarto Miocardico Acuto; le Sindromi Coronariche Acute (SCA), in circa la met� dei casi, insorgono in pazienti senza storia di cardiopatia e in precedenza asintomatici ^cfr3.

L�associazione fra malattia coronarica e disturbi della sfera affettiva e/o della personalit� � particolarmente frequente.

Molti studi hanno evidenziato che fattori psicosociali, quali disturbi depressivi, peculiari caratteristiche di personalit�, isolamento sociale, stress cronico, contribuiscono in modo rilavante alla patogenesi ed allo sviluppo delle varie manifestazioni della cardiopatia ischemica^35-36-37, cos� come influenzano in maniera determinante la prognosi di soggetti con cardiopatia ischemica�� nota^38-39.

Secondo alcuni Autori anche il disturbo d�ansia (associato a meno a quello depressivo) potrebbe predire lo sviluppo di malattia coronarica^40-41.

2.2 Definizione e classificazione

�Il termine di depressione indica numerose condizioni cliniche che presentano elementi sintomatologici comuni, ma differiscono per sintomatologia, gravit�, decorso, prognosi e trattamento.

Nella versione rivisitata del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM IV-IV TR)⁴³, i disturbi dello spettro depressivo sono descritti nella sezione dedicata ai �Disturbi dell�Umore�, che comprende le seguenti categorie diagnostiche: Depressione Maggiore, Ciclotimia, Distimia, Disturbo Bipolare.

La depressione � stata evidenziata sin dall�antichit� e descrizioni di stati che oggi rientrano nella categoria dei �disturbi dell�umore� si ritrovano in molti testi antichi. Gi� nel 400 a.C. Ippocrate, padre della medicina, us� termini come �mania�, �melancolia�, per indicare alcuni disturbi mentali. Intorno al 30 d.C. Aulo Cornelio Celso descrisse nella sua famosa opera �De re medicina� la melancolia come una depressione causata da �bile nera�.

La depressione maggiore, come definito dal DSM-IV⁴³, pu� avere differenti caratteristiche cliniche (Tabella 1), per porre diagnosi di depressione maggiore occorre la presenza contemporanea, per un periodo di almeno due settimane, di cinque o pi� dei sintomi riportati in tabella, almeno uno dei sintomi deve essere costituito da depressione dell�umore o perdita di interesse e di piacere nelle varie attivit�.

La diagnosi di depressione maggiore � facilitata dalla presenza di sintomi melanconici, le cui principali caratteristiche sono la perdita di piacere o d�interesse in tutte o quasi tutte le attivit� e nella perdita di reattivit� a stimoli normalmente piacevoli, non migliorando l�umore depresso, nemmeno temporaneamente, anche quando accade qualcosa di positivo.

Almeno tre tra i seguenti sintomi dovrebbero essere presenti per la diagnosi di depressione maggiore: umore depresso qualitativamente differente dal normale con aggravamento della sintomatologia depressiva nelle ore mattutine, insonnia (il paziente si sveglia almeno due ore prima del solito), rallentamento psicom otorio od agitazione, anoressia, vissuti di colpa e ideazione pessimistica. A volte i disturbi depressivi possono essere presentare caratteristiche atipiche con alterata reattivit� dell�umore come ad esempio mancato miglioramento in risposta ad eventi positivi reali o potenziali, aumento del peso, dell�appetito, ipersonnia, senso di pesantezza agli arti superiori ed inferiori, difficolt� nelle relazioni interpersonali con conseguenze significative sociali ed occupazionali.

�Criteri diagnostici di depressione maggiore

�5 o pi� dei sintomi seguenti contemporaneamente presenti per un periodo di due settimane; almeno uno dei sintomi � rappresentato da:

�- depressione dell�umore

�- perdita di interesse o di piacere nelle�� attivit�.

�1) depressione dell�umore che dura la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno

�2) marcata perdita di interesse o di piacere nelle normali attivit�

�3) significativa perdita o aumento del peso (>5% del peso corporeo in un mese)

�4) insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno

�5) rallentamento psicomotorio con difficolt� di concentrazione o indecisione

�6) eccessivo o inappropriato senso di colpa e o di inutilit�

�7) facile affaticabilit� o perdita di energia

�8) agitazione o rallentamento psicomotorio

�9) ricorrenti pensieri di morte o ricorrente ideazione suicida

2.3 Epidemiologia

�La depressione, secondo la Word Healt Organization (WHO) e la Word Banck, rappresenta la quarta maggiore causa di morbilit� nel mondo con una incidenza in rapido e continuo aumento. Nei paesi occidentali circa un terzo della popolazione ha avuto un episodio di depressione, il 23% sintomi depressivi minori⁴³, con una prevalenza del 5% di depressione maggiore⁴⁴.

Nell�arco della vita il disturbo depressivo maggiore � comune, con una prevalenza del 15% circa, che arriva fino al 25% nel sesso femminile⁴⁵.

Un�osservazione pressoch� universale, indipendente dal paese o dalla cultura, � che il disturbo depressivo maggiore presenta una prevalenza due volte superiore nelle donne rispetto agli uomini; diversi studi hanno ipotizzato che le ragioni di tale marcata disparit� comprendono differenze ormonali, effetti della gravidanza, differenti fattori di stress psicosociali e modelli comportamentali appresi di mancanza di iniziativa.

L�et� media di esordio del disturbo depressivo maggiore � di 40 anni circa; il 50% di tutti i pazienti presenta un esordio tra i 20 e i 50 anni^cfr45. Dati epidemiologici recenti suggeriscono che l�incidenza del disturbo depressivo maggiore sta aumentando anche tra i giovani di et� inferiore ai 20 anni.

In genere il disturbo depressivo maggiore compare con una maggiore frequenza in persone che non hanno relazioni interpersonali strette o che sono divorziate o separate.

Nessuna correlazione � stata trovata tra stato socio-economico e disturbo depressivo maggiore, la depressione � una malattia �trasversale� che colpisce qualsiasi categoria sociale ed economica, dall�operaio della fabbrica al manager di successo.

Si prevede che nel 2020 la depressione sar� la seconda causa di mortalit� e morbilit�, mentre le malattie cardiovascolari, attualmente prima causa di mortalit� e morbilit� nei paesi industrializzati, saranno la prima causa di mortalit� anche nei paesi� in via di sviluppo. In ogni modo sembra esserci una chiara interazione tra queste due malattie aumentando la loro rispettiva importanza se combinate.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica la prevalenza di depressione maggiore � superiore di tre volte rispetto alla popolazione generale, mentre sintomi depressivi di grado elevato sono presenti in circa la met� dei pazienti con cardiopatia ischemica.

Recenti studi epidemiologici in soggetti sani ed in pazienti con cardiopatia hanno dimostrato una significativa relazione prospettica tra depressione maggiore ed incidenza di eventi cardiaci^cfr10. Due i punti fondamentali da sottolineare:

- la presenza di sintomi depressivi anche senza depressione maggiore � associata ad un aumento del rischio cardiovascolare⁴⁶;

- vi � una relazione continua tra gravit� della depressione e futuri eventi cardiaci.

Numerosi studi hanno mostrato che la depressione gioca un ruolo importante nella genesi e nel decorso delle malattie cardiovascolari.

Il disturbo depressivo maggiore � associato con un incremento del rischio d�infarto miocardio acuto⁴⁷_,cos� come ad aumento del rischio di mortalit� precoce e tardiva nel post-infarto⁴⁸. Nello stesso tempo da alcuni anni � noto il ruolo dello stress, delle preoccupazioni eccessive ed il tipo di personalit� nello sviluppo delle malattie cardiovascolari⁴⁹.

2.4 I tipi di personalit�: ruolo emergente della Personalit� di tipo D (�distressed�) come fattore di rischio nella cardiopatia ischemica.

Le ricerche svolte da due cardiologi, M. Friedman e R. Risenman, diversi anni fa, hanno condotto alla descrizione di una �personalit� di tipo A�, particolarmente vulnerabile allo stress.

Le caratteristiche dell�individuo di tipo A sono costituite in sostanza da:

- una notevole ambizione e motivazione al successo, con massiccio coinvolgimento nel lavoro e spiccata competitivit� sociale; come conseguenza sono trascurati gli aspetti piacevoli della vita, come quelli affettivi e familiari;

�� - nonostante l�impulso all�impegno sia molto forte, gli scopi sono poco chiari e scarsamente definititi, con tendenza a disperdere le proprie energie;

- anche se si sono raggiunti buoni risultati, la persona � spesso insoddisfatta, poco gratificata dai giudizi positivi, ma contemporaneamente ipersensibile anche alle pi� piccole critiche;

�� - senso perenne di impazienza, con urgenza di fare pi� cose �� contemporaneamente e in breve tempo;

�� - facile sviluppo di atteggiamenti aggressivi, con ostilit� verso le persone del proprio ambiente.

Al contrario le persone con �personalit� di tipo B� sono pazienti, rilassate, parlano con calma, facendo delle pause in cui ascoltano con interesse l�interlocutore. Il trascorrere del tempo condiziona poco la loro vita, preferiscono portare a termine un lavoro prima di iniziarne un altro. I contrattempi quotidiani della vita moderna (es. code in uffici, in automobile) non li turbano pi� di tanto; apprezzano i momenti di tempo libero e, cosa importante, �sanno� rilassarsi. Il rapporto con gli altri � vissuto in termini positivi, con fiducia verso il prossimo. La personalit� di tipo B riesce a lavorare in modo metodico e proficuo, riuscendo a raggiungere livelli anche di notevole eccellenza; sa valorizzare i rapporti affettivi e gli aspetti positivi e creativi della propria vita.

Solo fino a pochi anni fa si riteneva che l�appartenenza alla categoria �personalit� di tipo A� aumentasse di 2.5 volte il rischio di infarto del miocardio e di recidive ischemiche, prescindendo dagli altri fattori di rischio (et�, sesso, ipertensione, ipercolesterolemia, abitudine al fumo, ecc); sul versante opposto la �personalit� di tipo B� sarebbe risultata pi� �protettiva� nei confronti del rischio di infarto.

Studi successivi hanno ridimensionato questa correlazione.

Al suo posto ha preso progressivamente corpo il legame tra cardiopatia ischemica e un nuovo tipo di personalit�, descritta come �personalit� di tipo D�, con spiccata tendenza alle emozioni negative (tra cui ansia, depressione, pessimismo, scarsa autostima, facile faticabilit�, etc.) e ad una loro scarsa espressione; tale tipo di personalit� conferisce ai soggetti affetti da cardiopatia ischemica una maggiore morbilit� e mortalit�⁵⁰.

�La �personalit� di tipo D� � frutto dell�interazione di un�affettivit� negativa (tendenza a sperimentare emozioni negative) con una marcata inibizione sociale (tendenza ad inibire l�espressione delle emozioni negative nei rapporti interpersonali)^51-52. L�inibizione dell�espressione delle proprie emozioni negative � consapevole, ricercata, voluta, allo scopo di evitare la disapprovazione degli altri.

In sostanza, rispetto alla personalit� di tipo A, la personalit� di tipo D reagisce anch�essa esageratamente alle sollecitazioni esterne sgradevoli, ma, al contrario della personalit� A, tende a �rinchiudersi�, ad isolarsi, e a non esprimere concretamente la reazione agli stressor.

L�inibizione sociale ha funzione �moderatrice� nel determinare il rischio, pertanto la prevalenza di eventi cardiaci in individui con elevata affettivit� negativa e bassa inibizione sociale � minore rispetto agli individui con elevata sia affettivit� negativa che inibizione sociale^53-cfr51.

La prevalenza della personalit� di tipo D si ritiene sia simile negli individui sani e nei soggetti con cardiopatia ischemica. Almeno sino ad oggi, la personalit� di tipo D non � stata considerata un fattore di rischio eziologico per la cardiopatia ischemica, ma un fattore prognostico negativo nei pazienti con CAD nota.

La personalit� di tipo D � stata associata con rischio incrementato di depressione, alienazione sociale, alto numero di recidive di infarto, e alti indici di mortalit� indipendenti dai fattori di rischio tradizionali (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, ecc.)^cfr53-54.

La presenza di una personalit� di tipo D sembra anche ridurre gli effetti benefici del trattamento farmacologico^cfr52.

Uno studio tedesco di pochi anni fa ha rilevato che nei pazienti con personalit� tipo D il rischio di mortalit� per CAD aumentava di 6 volte, mentre nei pazienti sottoposti a procedura di angioplastica o trattati con terapia medica il rischio di mortalit� era di circa 4 volte maggiore rispetto ai pazienti che non presentavano una personalit� di tipo D⁵⁵.

In altre parole pazienti con CAD e personalit� di tipo D presentano, nonostante trattamento medico appropriato, un rischio incrementato di morte; il gruppo di pazienti sottoposti a procedura di rivascolarizzazione miocardica mediante angioplastica coronarica mostra anche un rischio aumentato di eventi cardiaci ricorrenti⁵⁶.

2.5 Depressione come fattore di rischio della cardiopatia ischemica

Diversi studi hanno documentato che pazienti con depressione, senza storia precedente di cardiopatia ischemica, hanno un rischio aumentato di eventi cardiaci sia fatali che non fatali^{cfr: 35-36-37-46}.

In questi studi stato � stato rilevato che pazienti con episodi di depressione maggiore il rischio di sviluppo di un Infarto Miocardio Acuto risulta superiore da 2 a 4 volte rispetto a pazienti senza storia di depressione⁵⁷.

In ogni caso la depressione � un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia ischemica, anche considerando i fattori di rischio tradizionali quali fumo, ipertensione, dislipidemia, sesso, et�, obesit� e sedentariet�^58-59.

Secondo alcuni autori tra depressione ed Infarto Miocardico Acuto esisterebbe una relazione eziologica, entrambi infatti, sono disordini stress correlati, senza dimenticare che sia l�umore, che le funzioni cardiovascolari sono sotto il controllo del sistema limbico⁶⁰.

Recentemente la National Heart Fondoution of Australia, attraverso un�interessante metanalisi di numerosi studi di correlazione tra disturbi psichiatrici (stress e depressione in primis) e cardiopatia ischemica, � riuscita a definire meglio alcuni importanti concetti, anche se in ogni modo rimangono ancora numerose le questioni aperte, che speriamo possano avere una soluzione in un prossimo futuro.

Questa metanalisi esclude che le personalit� tendenzialmente aggressive (tipo A) avrebbero un rischio aumentato di infarto del miocardio, come per molti anni si era ipotizzato, cos� pure eventuali motivi di sofferenza legati all�ambiente lavorativo non avrebbero legami particolarmente importanti con gli eventi cardiaci. Di per s� un posto di lavoro ostile non potrebbe causare l�infarto miocardico e lo stesso varrebbe per i disturbi d�ansia e gli attacchi di panico, contrariamente a quanto affermato da altri AA^{cfr: 40-41}.

D�altro canto appare altrettanto opportuno rilevare che la sofferenza legata al posto lavorativo e l�ansia che ne consegue, possono tutte essere antecedenti importanti di depressione.

Lo studio australiano giunge alla conclusione che la depressione clinicamente definita � realmente un fattore di rischio, il cui peso cresce con la gravit� della malattia: il rischio di un evento cardiovascolare � 1-2 volte superiore per la depressione minore e 3-5 volte superiore per la depressione maggiore⁶¹.

In pratica la depressione, soprattutto nella forma maggiore, secondo questo studio, ha un peso nel determinare eventi ischemici quanto i fattori di rischio classici (ipertensione, fumo, dislipidemia, etc.).

Appare ormai dimostrato come singoli eventi stressanti, dalla privazione del sonno al verificarsi di un evento catastrofico, come per esempio un terremoto, possono scatenare un �attacco di cuore�, ma questo non significa, o per lo meno ancora non � stato sufficientemente dimostrato, che la cronica esposizione a stressor possa determinare lo sviluppo della malattia ischemica.

In ogni modo rimane confermato che l�assenza di rapporti sociali, l�essere isolati o privati dei supporti sociali, aumenta notevolmente il rischio di eventi cardiovascolari (da 1 a 5 volte a seconda della situazione)⁶².

2.6� Depressione post infarto miocardico

Sintomi depressivi sono comunemente riscontrati nei pazienti nel periodo successivo all�infarto miocardico acuto e all�ictus cerebri con una prevalenza nell�ictus fino al 19% e nell�infarto miocardio fino al 45%.

Riguardo alla depressione post-IMA, si valuta che tra l�8 e il 45% dei pazienti, che hanno subito un infarto del miocardio, presenta sintomi riferibili allla depressione maggiore⁶³. Altri studi riferiscono che, durante i primi 18 mesi successivi ad IMA, � riscontrabile una depressione maggiore nel 15-30% dei pazienti.

All�interno della dimensione depressiva alcune specifiche componenenti emotive come la disperazione, la �stanchezza-esaurimento vitale�, possono rappresentare elementi critici per un�evoluzione negativa dell�Infarto^64-65.

L�Infarto, da un punto di vista strettamente psicologico, ha un alone simbolico che va ben al di l� del mero fatto somatico.

Il paziente vive l�episodio cardiaco acuto, abbastanza comprensibilmente, come un momento drammatico di rottura di un equilibrio vitale.

Spesso si tratta di persone giovani, con profili di personalit� in cui sono largamente presenti caratteristiche come uno stile di vita attivo, fortemente competitivo, talvolta impulsivo, volto alla ricerca inesausta di una sempre maggiore valorizzazione sociale, con un elevato grado di coinvolgimento� nell�attivit� lavorativa e, soprattutto, con un�elevata necessit� di controllo sulle situazioni ed emozioni.

La depressione in questi casi, � indicativa della perdita della capacit� della persona di attuare un �adattamento omeostatico� nei confronti del normale flusso degli eventi. L�elaborazione depressiva nella fase post-IMA impone di fare i conti, e anche in modo intenso e rapido, con sentimenti di perdita e con il riattivarsi dei livelli pi� profondi dell�angoscia, in altri termini, impone di fare i conti bruscamente, spesso anche improvvisamente, con la morte.

Il paziente che ha subito un�Infarto miocardico necessariamente si trova ad affrontare un lutto.

Attraverso questo lavoro il paziente elabora la ferita narcisistica, la pesante incrinatura della immagine� di se precedente, inizia pian piano una riorganizzazione dei suoi investimenti a partire dallo sconvolgimento provocato dall�irruzione inaspettata nella sua vita dell�angoscia di morte.

La patologia depressiva, oltre ad essere un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, causa anche un aumento della morbilit� e mortalit� tra i pazienti affetti da malattie coronariche, specie quelli con basso livello di �social support�. Nei pazienti con coronaropatia, documentata angiograficamente, la sindrome depressiva maggiore � considerata singolo fattore predittivo di eventi cardiaci nei 12 mesi successivi all�evento⁶⁶.

Lo stress e la depressione sembrano raddoppiare il rischio di recidiva di infarto miocardico ed � esperienza comune che i pazienti che sviluppano una depressione nel periodo successivo all�infarto hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti non depressi⁶⁷.

I fattori di rischio indipendentemente associati allo sviluppo della depressione del post-IMA includono: insorgenza di complicanze durante il ricovero ospedaliero, la prescrizione di benzodiazepine durante la degenza, una storia precedente di depressione e l�incapacit� di smettere di fumare⁶⁸.

Altri fattori psicosociali che possono influenzare la depressione post IMA sono: comorbilit� associate, esperienze negative di vita, stress, isolamento sociale, basso livello di studio⁶⁹.

In uno studio canadese di pochi anni fa si � valutato l�impatto della depressione sulla prognosi a 1 anno da un episodio ischemico cardiaco acuto; lo studio, condotto su circa 900 pazienti, ha evidenziato che l� 8.3% delle donne depresse sono decedute per cause cardiache contro un 2.7% delle donne non depresse, il 7% degli uomini depressi sono deceduti per cause cardiache contro un 2.4% dei pazienti non depressi.

In ogni caso la depressione raddoppia il rischio di eventi fatali nei pazienti di et� tra i 40-60 anni con malattie cardiovascolari⁷⁰; i sintomi di depressione maggiore hanno un importante impatto prognostico nei pazienti post-IMA per un periodo che va dai 6 ai 18 mesi^cfr48;il rischio di mortalit� sembra essere addirittura superiore agli altri fattori di rischio conosciuti.

Alcuni studi mostrano una prevalenza della depressione post-infarto superiore nel sesso femminile rispetto a quello maschile, con una tendenza ad un aumento della mortalit� nel post-infarto^71-cfr48.

�2.7 Depressione e cardiopatia ischemica. Possibili meccanismi dell�associazione.

I meccanismi che spiegano l�associazione tra depressione e malattie cardiovascolari non sono ancora ben chiari e definiti.

La depressione potrebbe rappresentare un fattore di rischio direttamente o indirettamente correlato alla malattia cardiovascolare o ai suoi esiti, ma allo stesso tempo pu� essere conseguenza di eventi medici maggiori come l�infarto miocardico od interventi cardiochirurgici.

La depressione � associata a numerose alterazioni fisiopatologiche che possono contribuire ad esiti negativi cardiaci.

Nella depressione vi � un aumentato tono simpatico, ipercortisolemia, aumento dei livelli di catecolamine, aumentata attivazione piastrinica, aumento dei markers di infiammazione e disfunzione endoteliale. Queste alterazioni sono certamente collegate alla depressione stessa in quanto sono presenti nei malati con depressione, anche in assenza di patologie cardiache in atto.

Alcuni studi propongono una teoria unificante che spiega la correlazione tra depressione e malattie cardiache, tale ipotesi esalta il ruolo dello stress come potente trigger o induttore della depressione⁷².

Dato l�enorme effetto degli inibitori specifici del reuptake della serotonina (SSRI), fluoxetina in primis, sul trattamento della depressione, la serotonina � divenuta l�amina biogena neurotrasmettitrice pi� comunemente associata alla depressione.

La deplezione di serotonina pu� precipitare la depressione e alcuni pazienti deceduti per suicidio hanno basse concentrazioni di metaboliti della serotonina nel liquor cefalo-rachidiano e basse concentrazioni di siti per l�uptake della serotonina sulle piastrine.

In studi condotti in laboratorio su animali, lo stress causa un�alterata secrezione di serotonina con ridotta attivit� monoaminergica cerebrale e uno stato di depressione⁷³. Lo stress determina l�attivazione dell�asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e del sistema simpatico (SA).

�I pazienti con depressione presentano uno stato continuo di stress con una persistente up-regulation dei due sistemi HPA e SA.

A sua volta la up-regulation dei sistemi HPA e SA conduce ad anomalie della funzione piastrinica, del tono autonomico, della funzione endoteliale e ad uno stato proinfiammatorio.

�Questa ipotesi di risposta allo stress suggerisce come la depressione attraverso diverse modalit� possa diventare un fattore di rischio diretto di sviluppo delle malattie cardiovascolari e di aumentata morbilit� e mortalit� in caso di patologia cardiaca gi� in atto.

2.8 Meccanismi psicosociali

Vi sono ormai chiare evidenze, come gi� accennato in precedenza, che fattori psicosociali quali depressione, ansia, turbe della personalit� e caratteriali, isolamento sociale, stress cronico, contribuiscono alla patogenesi della malattia coronarica.

I meccanismi alla base della relazione tra tali fattori e la cardiopatia ischemica possono essere distinti in meccanismi� comportamentali che comprendono: fumo, abitudini dietetiche errate con scarsa aderenza a prescrizioni dietetiche, scarsa compliance ai trattamenti medici, ridotta attivit� fisica, e meccanismi fisiopatologici diretti come attivazione neuroendocrina e piastrinica ^cfr10.

Da indagini epidemiologiche appare che la depressione � maggiormente presente nelle donne e negli individui non sposati, o separati,� associata ad un maggior uso e dipendenza dall�alcool e dal tabacco.

2.9 Meccanismi fisiopatologici

Numerosi sono i meccanismi coinvolti:

- iperattivazione piastrinica⁷⁴

- condizione di ipercoagulabilit�⁷⁵

- alterata regolazione del sistema nervoso autonomo⁷⁶

- ridotta variabilit� della frequenza cardiaca (Heart Rate Variability)⁷⁶

- iperattivazione dell�asse HPA⁷⁸

- disfunzione endoteliale⁷⁹.

Alcuni studi condotti mediante flussocitometria hanno documentato una iperattivazione piastrinica nei depressi rispetto ai sani, evidenziando anche un aumento dei livelli di betatromboglobulina e fattore piastrinico 4, mediatori dell�attivazione piastrinica, con conseguente aumento dell�adesione, secrezione ed aggregazione piastrinica, tutti meccanismi che facilitano la formazione del trombo⁸⁰.

Una possibile spiegazione dell�iperattivit� piastrinica � legata alla nota riduzione dei livelli di serotonina (5-HT) nella depressione che comporta, con un meccanismo di up-regulation, una aumentata espressione dei recettori serotoninergici nelle piastrine e nelle pareti dei vasi. In presenza di 5-HT verrebbe stimolata l�aggregazione piatrinica con rilascio di granuli piastrinici, l�attivazione della via metabolica dell�acido arachidonico e la vasocostrizione specie nelle aree con disfunzione endoteliale⁸¹.

2.10 Iperattivit� simpatica

Nei pazienti con cardiopatia ischemica la fibrillazione ventricolare � la causa pi� comune di morte improvvisa; i pazienti con depressione maggiore e cardiopatia ischemica hanno un�incidenza superiore di tachicardia ventricolare rispetto ai non depressi cos� come un aumento di mortalit� di 5 volte per tachiaritmie ventricolari⁸².

E� stato dimostrato che l�infarto miocardico produce disomogeneit� dell�innervazione cardiaca che, creando alterazioni della refrattariet� e/o conduzione, pu� predisporre a disturbi del ritmo⁸³.

Una ipersensibilit� alla stimolazione del sistema nervoso simpatico favorisce la genesi di aritmie cardiache potenzialmente mortali, mentre un�attivazione vagale, in presenza di una stimolazione del sistema nervoso simpatico, sembrerebbe avere un effetto protettivo.

Ad ulteriore riprova di un attivazione nel sistema simpatico, nella depressione maggiore e nei pazienti con disordini bipolari si riscontra un netto aumento dei livelli plasmatici di noradrenalina e delle concentrazioni urinarie dei metaboliti della noradrenalina.

Tale iperattivit� simpatica potrebbe essere il meccanismo principale dell�aumentata incidenza di morte improvvisa aritmica nei pazienti con depressione e cardiopatia ischemica.

2.11 Riduzione dell� �Heart Rate Variability�

La ridotta variabilit� della frequenza cardiaca indica una ridotta sensibilit� del riflesso barocettivo; ci� rispecchia principalmente una riduzione della componente vagale efferente del riflesso e rappresenta un indice non invasivo di valutazione dell�equilibrio simpatico-vagale.

Diversi studi hanno ormai confermato come la riduzione della variabilit� R-R pu� favorire l�insorgenza di aritmie ventricolari potenzialmente fatali^cfr77.

Nella depressione maggiore si osserva una riduzione del �Heart Rate Variability� (HRV) per un aumento del tono autonomico^cfr76.

Alcuni studi hanno documentato anche che vi � una variabilit� dell�intervallo Q-T, significativamente maggiore tra le ore 24 e le ore 6, nei pazienti che presentano depressione nel post-infarto rispetto ai non depressi^84-85.

2.12 Disfunzione dell�asse ipotalamo-ipofisi-corticosurrene (HPA)

Il sistema ipotalamo-ipofisi-corticosurrene (HPA) gioca un ruolo fondamentale nell�adattamento dell�organismo alle richieste provenienti dell�ambiente esterno.

Gli ormoni della corteccia surrenale (17-idrossicorticosteroidi, aldestorone, 17-chetosteroidi) preparano, infatti, il metabolismo alle maggiori prestazioni richieste come risposta agli stressor (attacco-fuga), costituendo il supporto endocrino all�azione.

Il sistema HPA �, infatti, particolarmente sensibile alle stimolazioni sia di natura fisica sia, soprattutto, emozionale, tanto da essere considerato, assieme al sistema delle catecolamine, il principale sistema endocrino della reazione di stress.

La sequenza di controllo del sistema � costituita da un circuito in cui intervengono l�ipofisi, attraverso la produzione di ormone corticotropo (ACTH) e l�ipotalamo attraverso la produzione di un neurormone detto Corticotropin Releasing Factor o Hormone (CFH), secreto nel sistema portale ipofisario.

I livelli plasmatici di cortisolo sono controllati da un doppio circuito di feedback, per azione del cortisolo stesso sia sull�ipofisi sia sull�ipotalamo, oltre ad un terzo circuito di feedback controllato dall�ACTH, che esercita la sua azione sulle cellule ipotalamiche che producono il CRH.

La produzione del CRH � pertanto sotto il controllo sia del cortisolo sia dell�ACTH.

Il controllo centrale del CRH, mediato dal sistema colinergico e dal sistema noradrenergico, � responsabile sia delle variazioni circadiane degli ormoni corticosurrenali che della loro reattivit� agli stimoli emozionali.

Ricerche condotte sull�uomo hanno dimostrato un ruolo di primo piano dell�ACTH nell�adattare il SNC, il comportamento e il metabolismo alle maggiori richieste dell�ambiente esterno nella reazione di stress.

Una stimolazione dell�asse HPA, indotta da vari tipi di stressor, si riflette in una maggiore produzione di ACTH, con effetti sul SNC, ed in un aumento della produzione di 17-OH-corticosteroidi, con effetti specifici sul metabolismo, al fine di preparare funzionalmente l�organismo all�azione.

Lo stato continuo di stress causato dalla depressione pu� condurre ad un�iperattivit� dell�asse HPA^cfr78 con un conseguente aumento dei livelli di corticosteroidi che possono causare ipertensione, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia ed iperglicemia, tutti importanti fattori di rischio cardiovascolare. �

STUDIO

CLINICO
Introduzione

Studi recenti, tra cui l�INTER-HEART, pubblicato da Lancet nel 2004, che ha coinvolto un numero rilevante di soggetti in differenti aree geografiche, hanno confermato che la Depressione maggiore (DM) rappresenta un fattore di rischio indipendente per mortalit� cardiovascolare in pazienti con Sindrome coronarica acuta (SCA) ^{86, 87,88,89; cfr:14,35,11}.

Altri studi hanno dimostrato come la Depressione maggiore che insorge in pazienti dopo Infarto Miocardico Acuto (IMA)� sia associata ad un significativo incremento della mortalit� (RR tra 1,5 e 2,5) a 6 e 18 mesi dall�evento acuto^cfr:
9-47-48.

La depressione maggiore e la cardiopatia ischemica sono frequentemente associate.

Sintomi depressivi clinicamente rilevanti sono presenti in circa il 40-65% dei pazienti con recente IMA e la prevalenza di un episodio depressivo maggiore, � in tali pazienti di circa il 20-25%.

Questi dati della letteratura confermano l�importanza di una adeguata valutazione psicopatologica dei pazienti ricoverati in Unit� di Terapia Intensiva Coronarica (UTIC) per sindrome coronarica acuta (SCA) al fine di un corretto riconoscimento� dell�episodio depressivo maggiore e dei disturbi psichiatrici, che esercitano un impatto negativo sulla qualit� di vita, sulla compliance alla terapia medica e riabilitativa,� sull�efficacia della rivascolarizzazione sia percutanea che chirurgica e rappresentano un elemento prognostico negativo nell�evoluzione della cardiopatia ischemica.

Scopo dello studio

Lo scopo del nostro studio � stato valutare la prevalenza dei disturbi psichiatrici in un gruppo di pazienti ricoverati in UTIC per sindrome coronarica acuta. Abbiamo valutato inoltre la possibile correlazione tra la presenza di disturbo psichiatrico, estensione della malattia coronarica e presenza di fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

Materiali e metodi

Nel periodo compreso tra febbraio e settembre 2006 sono stati arruolati 108 pazienti consecutivi, ricoverati nell�Unit� coronarica del Policlinico di Tor Vergata per Sindrome coronarica acuta (STEMI, NSTEMI, angina instabile, diagnosticati secondi i criteri definiti dall�ACC/AHA).� (Fig 2)

Tutti i pazienti sono stati trattati secondo le linee guida ACC/AHA

I criteri di esclusione comprendevano: segni e sintomi di instabilit� emodinamica (shock cardiogeno, Classe NYHA IV), deficit cognitivi e stati neurologici (demenza, afasia, M. di Alzeheimer) che non permettessero la sottoscrizione del consenso informato e l�esecuzione di test psicopatologici e l�intervista psichiatrica strutturata, la mancata comprensione della lingua italiana.

I pazienti esclusi dallo studio, perch� non hanno portato a termine la compilazione del test e/o la valutazione psichiatrica, sono stati 11.

L�analisi � stata effettuata sui restanti 97 pazienti (81 maschi e 16 femmine; et� media 64�11); in 39 pazienti era stata fatta diagnosi di STEMI e in 58 pazienti diagnosi di Angina instabile/NSTEMI.

Caratteristiche cliniche

Sono stati analizzati i fattori di rischio: ipertensione arteriosa, diabete mellito, ipercolesterolemia, fumo di sigaretta, familiarit� per cardiopatia ischemica (Tab IV):

- la diagnosi di diabete mellito � stata effettuata in pazienti che gi� assumevano terapia ipoglicemizzante orale od insulina per diagnosi precedente, o in alternativa in base ai criteri dell�ADA: sintomi di diabete, glicemia casuale ≥ 200 mg/dl, glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl; (Tab I)

- l�ipertensione arteriosa � stata diagnosticata in pazienti che g�� assumevano terapia antiipertensiva per precedente diagnosi, oppure in base alla classificazione� delle linee guida 2003 ESC; (Tab. II)

- la dislipidemia � stata diagnosticata in pazienti gi� in terapia con statine o altri farmaci ipolipemizzanti, oppure per valori di Colesterolo ematico totale > 200 mg/dl; Colesterolo LDL> 100 mg/dl; Colesterolo HDL < 40 mg/dl o una concentrazione di trigliceridi > 150 mg/dl (secondo linee guida ATP-III)

- sono stati considerati fumatori coloro che fumano pi� di 10 sigarette al giorno, ex-fumatori coloro che avevano abbandonato l�abitudine al fumo da almeno 10 a;

- la familiarit� per cardiopatia ischemica (CAD) � stata identificata in base alla presenza di parenti di primo e secondo grado con storia precoce di CAD ( evento coronarico < 65 a per i maschi e <� 60 a per le femmine).

Tutti i pazienti entro 24 ore dall�ingresso sono stati sottoposti a coronarografia selettiva con eventuale angioplastica coronarica (Tab. V).

La valutazione delle stenosi coronariche � stata eseguita utilizzando la suddivisione in segmenti dell�AHA/ACC.

Sono state valutate come significative le stenosi coronariche che determinavano una riduzione del lume del vaso ≥ 50%. L�esame coronarografico � stato eseguito con apparecchiatura Philips Integris 5000 (Medical Philips System, Netherland, BV). Sono stati utilizzati cateteri preformati (Judkins sinistro e destro), gli accessi arteriosi sono stati ottenuti utilizzando approccio femorale percutaneo. In base al risultato coronarografico i pazienti sono stati divisi in: monovasali, bivasali, travasali e con malattia del tronco comune e trattati con angioplastica percutanea o con rivascolarizzazione miocardia chirurgica.

All�ingresso in UTIC � stata valutata la funzione ventricolare sinistra mediante determinazione della frazione di eiezione (FE) con tecnica di Simpson per mezzo di esame ecocardiografico con apparecchio Acuson Sequoia dotato di sonda da 4 Mhz.

Tutti i pazienti dopo essere stati adeguatamente informati dal personale medico riguardo lo studio e i test psicopatologici ai quali sarebbero stati sottoposti, hanno sottoscritto il consenso informato.

In seconda giornata tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una valutazione psichiatrica.

Diabete mellito

1. Classici sintomi del diabete accompagnati da una glicemia casuale ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L)

2. Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/L)

3. Glicemia a due ore durante OGTT ≥ 200 mg/dl

Categorie non diabetiche di disordini del controllo glico-metabolico

1. Alterata glicemia a digiuno (IFG)

�� glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl (6,1 mmol/L) e < 126 mg/dl (7,0 mmol/L)

2. Alterata tolleranza glucidica (IGT)

�� glicemia a 2 ore durante OGTT ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/L) e < 200 mg/dl (11,1 mmol/L)

�

Valutazione psichiatrica

La valutazione psichiatrica � stata effettuata mediante una procedura in due fasi :

1- screening iniziale mediante un questionario autosomministrato (General Health Questionare [GHQ])

2- colloquio clinico con somministrazione della SCID-P-DSM-IV (intervista psichiatrica standardizzata, secondo i criteri del DSM IV-TR), solo nei soggetti risultati dalla valutazione iniziale ad alto rischio per depressione o altri disturbi psichiatrici� . E� stato definito ad alto rischio un paziente con risultato al questionario GHQ ≥ 4

General Health Questionnaire

Il General Health Questionnaire (Goldberg e Williams, 1972) � uno strumento di screening diffusamente impiegato che misura benessere psicologico, o meglio rileva la presenza di sintomi di stress che possono segnalare o meno una situazione di disagio.

Questionario di autosomministrazione, originariamente costituito da 60 item, che sono stai progressivamente ridotti fino ai 12 della pi� recente versione (Fig.2), l�Interval�GHQ, che si � dimostrato, in numerosi studi, uno strumento valido, sensibile ed affidabile (Goldberg 1988).

Il questionario richiede circa 10 minuti per la compilazione. E� una scala che serve ad identificare i pazienti con disturbi psichici e non psicotici che non siano mai venuti in contatto con i servizi psichiatrici. Le malattie che il questionario vuole identificare sono state descritte come �non psicotiche�. Questa scala non d� informazioni sullo stato mentale passato, n� futuro, ma solo su quello presente. Gli item del GHQ valutano la situazione hic et nunc e non fanno attenzione a come l�individuo si � sentito o comportato nel passato (scala situazionale). L�attenzione � quindi posta su quanto lo stato presente di chi risponde differisce dallo stato usuale. Lo strumento � stato ripetutamente utilizzato in studi condotti in medicina generale, e in psichiatria di consulenza-collegamento per definire parametri di confronto con altri strumenti. La versione italiana � risultata utile in contesti di ricerca assai disparati, permettendo di migliorare l�attenzione verso il problema dell�underecognition della morbilit� psichiatrica in medicina generale.

Gli item della scala esplorano alcuni settori di stato psicofisico del soggetto come percepito negli ultimi giorni: la sensazione di essere sotto pressione, di non riuscire a prendere decisioni, di non essere concentrato, di non poter dormire, etc.

Ciascun item viene con una scala a 4 punti (0-3) con possibilit� di calcolo secondo lo schema di scoring 0-0-1-1, grazie al quale soggetti con cut-off ≥ 4 vengono considerati �possibili casi�.

In Italia il GQH � stato sottoposto ad uno studio di validazione che ha permesso di definire validit�, sensibilit�, specificit�.

Mediante un cut-off di 4 il test ha dimostrato una sensibilit� dell�83% e una specificit� del 66%.

Il General Health Questionnaire (Goldberg, 1972) � uno strumento che misura il benessere psicologico, o meglio rileva la presenza di sintomi di stress che possono segnalare o meno una situazione di disagio.

1. sei stato in grado di concentrarti sulle cose che facevi?

�� Pi� del solito�� come al solito�� meno del solito�� molto meno del solito

2. hai perso molto sonno per delle preoccupazioni?

No�� non pi� del solito�� un po� pi� del solito�� molto pi� del solito

3. �ti sei sentito utile?

�� Pi� del solito�� come al solito�� meno del solito�� molto meno del solito

4.�� �ti sei sentito capace di prendere delle decisioni?�

�� Pi� del solito�� come al solito�� meno del solito�� molto meno del solito

5.�� �ti sei sentito continuamente sotto stress (tensione)?