Activated T lymphocytes instruct monocytes to differentiate into inflammatory dendritic cells in a feedback control of human Th1/Th2 responses

Dendritic cells (DCs) are a heterogeneous population of cells with different origin, phenotype and function that share the crucial role of inducing, coordinating and maintaining adaptive immune responses. Most of the knowledge on human DCs relies on experiments performed with DCs differentiated in vitro from monocytes treated with diverse cocktails of recombinant cytokines; in particular it is well established that human monocytes differentiate into DCs when cultured with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin (IL)-4. However, the possibility that monocytes represent precursors for tissue human DCs under physiological conditions remains controversial. Moreover, it is not completely established which cell population synthesizes the cytokines required for monocyte differentiation in vitro and how their secretion is regulated in vivo. In this thesis is shown that, on specific activation, T lymphocytes are capable of secreting cytokines, which in turn induce the differentiation into DCs of antigen-presenting and bystander monocytes. Depending on the functional polarization of the activated T lymphocytes, monocytes differentiate into DCs with diverse phenotype and functionality. Monocytes exposed to cytokines released by T helper (Th) 1 and Th0 lymphocytes differentiate into DCs with a reduced antigen uptake and antigen presentation capacity. Moreover, these DCs show a limited capacity to induce Th1 polarization of naive T cells but are capable of priming IL-10-secreting T cells, thus displaying tolerogenic potential. Conversely, DCs derived from monocytes sensing cytokines released by Th2 lymphocytes are antigen-presenting-cell (APC) endowed with a marked Th1 polarization capacity. Starting from the point that monocytes are co-recruited with lymphocytes in chronic inflammation sites, the results obtained in this work suggest that functionally different DCs can be generated in environments characterized by the prevalent release of Th1-, Th0-, or Th2-associated cytokines. Because the APC capacities of these DCs showed opposite functional consequences, it has been proposed an in vitro model that can reproduce a contribution in the regulation of the ongoing immune response by monocyte-derived inflammatory DCs.

Le cellule dendritiche (DCs) rappresentano una popolazione di cellule eterogenea con diversa origine, fenotipo e funzione che svolge un ruolo chiave nell' induzione, coordinazione e mantenimento delle risposte immunitarie adattative. La maggior parte delle conoscenze riguardanti le DCs sono state acquisite grazie ad esperimenti eseguiti con DCs fatte differenziare in vitro da monociti trattati con diverse combinazioni di citochine; in particolare è ormai noto che i monociti umani differenziano a DCs se coltivati con il fattore di stimolazione di colonie granulocita rie/macrofagiche(GM-CSF) e interleuchina (IL)-4. Tuttavia, la possibilità che i monociti rappresentino i precursori di DCs umane tissutali in condizioni fisiologiche rimane un' ipotesi controversa. Inoltre, non è stato ancora definitivamente stabilito quale sia la popolazione cellulare responsabile della sintesi delle citochine necessarie al differenziamento di monociti in vitro ed in che modo il loro rilascio venga regolato in vivo. In questa tesi viene dimostrato come, in seguito ad attivazione specifica, i linfociti T sono in grado di rilasciare citochine che a loro volta inducono il differenziamento in DCs sia di monociti presentanti l' antigene che di monociti circolanti. In base alla polarizzazione funzionale dei linfociti T attivati, i monociti differenziano in DCs con diverso fenotipo e funzionalità. I monociti esposti alle citochine rilasciate da linfociti T helper (Th) 1 e Th0 differenziano in DCs caratterizzate da una ridotta capacità di captazione e presentazione dell' antigene. Inoltre, queste DCs mostrano una capacità limitata nellâ'indurre una polarizzazione in senso Th1 delle cellule T naive, bensì sono in grado di attivare cellule T naive secernenti IL-10, dimostrando in questo modo un potenziale tollerogenico. Al contrario, DCs derivate da monociti che risentono di citochine rilasciate da linfociti Th2 sono cellule presentanti l' antigene (APC) caratterizzate da una marcata capacità di polarizzazione in senso Th1. Partendo dalla considerazione che i monociti vengono reclutati insieme ai linfociti in siti di infiammazione cronica, i risultati ottenuti in questo lavoro suggeriscono che, in ambienti caratterizzati da un rilascio prevalente di citochine associate a cellule Th1, Th0 o Th2, possono essere generate DCs funzionalmente differenti tra loro. Poiché le capacità dimostrate da queste DCs come cellule presentanti l' antigene hanno conseguenze funzionali opposte, è stato proposto un modello in vitro in grado di riprodurre il contributo delle DCs infiammatorie, derivate da monociti, nella regolazione della risposta immunitaria in atto.