Several neurodegenerative diseases are characterized by oxidative damage, redox metals homeostasis impairment and inflammation. Central nervous system, like other districts, contains an protein apparatus to perform an accurate control of the distribution and reactivity of the transition metal copper, a janus-faced element, which combines essentiality and potential toxicity. Copper itself and/or the disturbances of copper homeostasis are considered implicated in the aetiology of many neurodegenerative diseases. We focused our investigation on Alzheimer’s disease (AD) and familial amiotrophic lateral sclerosis (fALS). In AD the role of copper is still debated, but our results reinforce the knowledge on the implication of altered copper homeostasis in AD, both in central nervous system and in peripheral districts: Indeed, in the present study we found that the intracellular copper levels are increased in AD skin fibroblasts and that the activity of the cuproenzyme ceruloplasmin is sensibly decreased in AD cerebrospinal fluid, so that to propose the evaluation of ceruloplasmin enzyme activity as a possible in vivo diagnostic marker for this pathology. Until today, the copper-fALS connection was justified by Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1), a relevant intracellular antioxidant enzyme. 20% of fALS cases are linked to mutated forms of this protein. Here, we investigated the possible implication of copper deficiency in fALS treating NSC-34 cells, the best motor-neuron model, with a specific copper chelator (triethylene tetramine). Our results indicate that copper is important to SOD1s accumulation in mitochondria, a common pathological mechanisms of the mutated proteins, but it is not implicated in the toxic effect. Our results suggest that the NO formed as a consequence of mutated SOD1s expression is a putative mediator of the imparment of cytochrome c oxidase activity. We also observed that fALS-linked SOD1s are implicated in the regulation of intracellular copper content, thus suggesting novel possible correlations between copper and fALS.

Numerose patologie neurodegenerative sono caratterizzate da danni ossidativi, alterazioni dell’omeostasi di metalli di transizione ed infiammazione. Il sistema nervoso centrale, come altri distretti corporei, presenta una complessa rete proteica deputata allo stretto controllo della distribuzione e della reattività del rame, un metallo di transizione essenziale e potenzialmente tossico. Il rame e/o la sua alterata omeostasi sembrano implicati nell’eziologia di numerose patologie neurodegenerative; questo studio ha riguardato alcuni aspetti dell’implicazione dell’alterata omeostasi del rame nella malattia di Alzheimer (AD) e nella Sclerosi Laterale Amiotrofica di origine familiare (SLAf). Il coinvolgimento del rame nell’AD è ancora dibattuto, tuttavia i nostri risultati rafforzano la nozione di uno squilibrio sistemico dell’omeostasi del rame nei pazienti AD, evidenziando un aumento di rame in fibroblasti provenienti da espianti cutanei; inoltre, abbiamo rilevato una ridotta attività della ceruloplasmina nei liquidi cerebrospinali AD, proponendola quale marcatore diagnostico per questa patologia. Nella SLAf, invece, il coinvolgimento del rame è stato sempre correlato all’enzima a rame SOD1; il 20% dei casi di origine familiare sono associati a forme mutate della proteina. In questo lavoro abbiamo studiato le possibili implicazioni della carenza di rame nella SLAf, trattando cellule NSC-34, considerate il miglior modello sperimentale di neuroni motori, con un chelante specifico del rame, il Trien. I risultati ottenuti mostrano l’importanza del rame nell’accumulo delle SOD1 nel mitocondrio, fenomeno comune a numerose forme mutate della proteina, ma non è coinvolto nella tossicità ai danni della citocromo c ossidasi, bersaglio principale in questi organelli. Effettore di questa azione tossica sembra essere invece l’NO. Interessantissima è la scoperta che le SOD1 mutate sembrano influenzare i livelli intracellulari di rame, fenomeno che suggerisce nuove vie di investigazione ai fini di una correlazione tra la SOD1, il rame e la SLAf.

Arciello, M. (2009). Studio delle implicazioni dell’omeostasi del rame in patologie neurodegenerative.

Studio delle implicazioni dell’omeostasi del rame in patologie neurodegenerative

ARCIELLO, MARIO
2009-07-07

Abstract

Numerose patologie neurodegenerative sono caratterizzate da danni ossidativi, alterazioni dell’omeostasi di metalli di transizione ed infiammazione. Il sistema nervoso centrale, come altri distretti corporei, presenta una complessa rete proteica deputata allo stretto controllo della distribuzione e della reattività del rame, un metallo di transizione essenziale e potenzialmente tossico. Il rame e/o la sua alterata omeostasi sembrano implicati nell’eziologia di numerose patologie neurodegenerative; questo studio ha riguardato alcuni aspetti dell’implicazione dell’alterata omeostasi del rame nella malattia di Alzheimer (AD) e nella Sclerosi Laterale Amiotrofica di origine familiare (SLAf). Il coinvolgimento del rame nell’AD è ancora dibattuto, tuttavia i nostri risultati rafforzano la nozione di uno squilibrio sistemico dell’omeostasi del rame nei pazienti AD, evidenziando un aumento di rame in fibroblasti provenienti da espianti cutanei; inoltre, abbiamo rilevato una ridotta attività della ceruloplasmina nei liquidi cerebrospinali AD, proponendola quale marcatore diagnostico per questa patologia. Nella SLAf, invece, il coinvolgimento del rame è stato sempre correlato all’enzima a rame SOD1; il 20% dei casi di origine familiare sono associati a forme mutate della proteina. In questo lavoro abbiamo studiato le possibili implicazioni della carenza di rame nella SLAf, trattando cellule NSC-34, considerate il miglior modello sperimentale di neuroni motori, con un chelante specifico del rame, il Trien. I risultati ottenuti mostrano l’importanza del rame nell’accumulo delle SOD1 nel mitocondrio, fenomeno comune a numerose forme mutate della proteina, ma non è coinvolto nella tossicità ai danni della citocromo c ossidasi, bersaglio principale in questi organelli. Effettore di questa azione tossica sembra essere invece l’NO. Interessantissima è la scoperta che le SOD1 mutate sembrano influenzare i livelli intracellulari di rame, fenomeno che suggerisce nuove vie di investigazione ai fini di una correlazione tra la SOD1, il rame e la SLAf.
A.A. 2008/2009
Biologia cellulare e molecolare
21.
Several neurodegenerative diseases are characterized by oxidative damage, redox metals homeostasis impairment and inflammation. Central nervous system, like other districts, contains an protein apparatus to perform an accurate control of the distribution and reactivity of the transition metal copper, a janus-faced element, which combines essentiality and potential toxicity. Copper itself and/or the disturbances of copper homeostasis are considered implicated in the aetiology of many neurodegenerative diseases. We focused our investigation on Alzheimer’s disease (AD) and familial amiotrophic lateral sclerosis (fALS). In AD the role of copper is still debated, but our results reinforce the knowledge on the implication of altered copper homeostasis in AD, both in central nervous system and in peripheral districts: Indeed, in the present study we found that the intracellular copper levels are increased in AD skin fibroblasts and that the activity of the cuproenzyme ceruloplasmin is sensibly decreased in AD cerebrospinal fluid, so that to propose the evaluation of ceruloplasmin enzyme activity as a possible in vivo diagnostic marker for this pathology. Until today, the copper-fALS connection was justified by Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1), a relevant intracellular antioxidant enzyme. 20% of fALS cases are linked to mutated forms of this protein. Here, we investigated the possible implication of copper deficiency in fALS treating NSC-34 cells, the best motor-neuron model, with a specific copper chelator (triethylene tetramine). Our results indicate that copper is important to SOD1s accumulation in mitochondria, a common pathological mechanisms of the mutated proteins, but it is not implicated in the toxic effect. Our results suggest that the NO formed as a consequence of mutated SOD1s expression is a putative mediator of the imparment of cytochrome c oxidase activity. We also observed that fALS-linked SOD1s are implicated in the regulation of intracellular copper content, thus suggesting novel possible correlations between copper and fALS.
copper; neurodegeneration; mitochondria; Alzheimer; Amyotrophic Lateral Sclerosis; Superoxide Dismutase; Ceruloplasmin; Nitric Oxide
Settore BIO/11
Italian
Tesi di dottorato
Arciello, M. (2009). Studio delle implicazioni dell’omeostasi del rame in patologie neurodegenerative.
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