Ruolo protettivo di Timp-3 nei confronti della steatosi epatica indotta da obesità

Timp-3, as physiological inhibitor of matrix metalloproteinases (MMP) and of TACE (TNF-alpha Converting Enzyme), has an important role in the regulation of immunity and metabolic homeostasis. In our laboratory it was recently discovered that the decrease of this protein, together with the aploinsufficiency of Insr, enhance insulin resistance, inflammation and hepatic dysfunction (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) induced by obesity. In this research project we performed metabolic analyses to evaluate the role of Timp-3 in regulation of insulin sensitivity in obese animal models. Moreover, to discover the molecular mechanisms involved in the effects of Timp-3, we investigated the hepatic proteome of WT and TIMP-3-/- mice on high fat diet (HFD) by using nLC-ESI-MSE and we performed a functional analysis with a bioinformatics tool (IPA). Among the results obtained of particular interest is the oxidative stress increment and the strong alteration of methionine metabolism, which could have a prominent role in enhancing insulin resistance and NAFLD in knockout mice.

Timp-3, in quanto inibitore fisiologico di metalloproteasi di matrice (MMP) e di TACE (TNF-alpha Converting Enzyme), ha un importante ruolo nella regolazione dell’attività immunitaria e conseguentemente nell’omeostasi metabolica. Nell’ambito del nostro laboratorio è stato recentemente scoperto che la diminuzione di tale proteina, in concomitanza con l’aploinsufficienza del recettore insulinico, potenzia l’insulino-resistenza, l’infiammazione e le disfunzioni epatiche (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) indotte da obesità. In questo progetto di ricerca sono stati condotti studi metabolici al fine di valutare il ruolo della deficienza di Timp-3 nella regolazione della sensibilità insulinica in modelli animali nutriti con una dieta ricca di grassi (HFD). Allo scopo di individuare i potenziali meccanismi molecolari coinvolti nell’attività di Timp-3, il proteoma epatico di topi WT e TIMP-3-/- ad HFD è stato analizzato tramite nLC-ESI-MSE e i dati ottenuti sono stati interpretati mediante un programma di bioinformatica (IPA). Tra i risultati ottenuti i dati più significativi riguardano l’incremento di stress ossidativo e la forte alterazione del metabolismo della metionina, i quali potrebbero avere un ruolo predominante nel potenziamento d’insulino-resistenza e NAFLD riscontrata nei topi knockout.