Identificazione del gene di una nuova leucodistrofia con atassia, sordità e cardiomiopatia

Oggetto: Il presente lavoro descrive una nuova entità clinica di leucodistrofia e lo studio genetico effettuato per il riconoscimento del gene responsabile. Descrizione del fenotipo clinico: Si tratta di una nuova malattia neurodegenerativa riscontrata inizialmente in 3 individui appartenenti ad una famiglia multiconsanguinea. L’esordio è precoce e caratterizzato da una sindrome atassica lentamente progressiva e spasticità. Successivamente i pazienti presentano una ipoacusia neurosensoriale, che evolve in una sordità completa. Infine sviluppano una cardiomiopatia rapidamente ingravescente, causa del decesso entro la seconda decade di vita. La risonanza magnetica evidenzia alterazioni diffuse della sostanza bianca nelle sequenze T2 pesate. Un estensivo screening neurometabolico ha evidenziato unicamente un lieve incremento dei valori degli enzimi epatici. Caratterizzazione genetica: Per ricercare il gene responsabile di questa nuova condizione clinica, è stato effettuato uno studio di linkage. Mediante l’utilizzo di 384 primers, è stato analizzato l’intero genoma dei 3 probandi, attraverso la tecnica del DNA pooling, che ha consentito di selezionare 21 regioni candidate. Inserendo tutti i primers informativi, analizzando l’intera famiglia, e attraverso lo studio di analisi dell’aplotipo, è stato identificato il locus sul braccio corto del cromosoma 1 (1p34). Tramite sequenza diretta, sono state analizzate le porzioni codificanti di tutti i geni presenti all’interno della regione e le loro sequenze introniche fiancheggianti. E’ stata così trovata una mutazione puntiforme missenso, non rilevata nella popolazione generale, responsabile della sindrome. Sono stati individuati, successivamente, altri 4 pazienti, con caratteristiche cliniche sovrapponibili, non legati alla nostra famiglia, con una variante della stessa mutazione.