Pulmonary surfactant is a mixture of phospholipids and structural proteins synthetized by type II pneumocytes. It spreads as a thin layer on the alveolar wall and plays the fundamental role of lowering surface tension at the air-liquid interface, thus preventing alveolar collapse in the expiratory phase of the respiratory cycle. Surfactant deficiency is the leading cause of the respiratory distress syndrome in newborns. Whereas most cases are transient and related to lung immaturity, progressive lung disease in term and near-term infants may be caused by surfactant-related gene defects. Two proteins play a critical role for the surface tension properties: the structural surfactant proteins B (SpB) and C (SpC), that represent about 4% of surfactant and are encoded respectively by the STPFB and STPFC genes. Mutations in these genes may lead to both acute respiratory failure and chronic interstitial lung disease in newborn and infants. Recently, mutations of the ATP binding cassette A3 gene (ABCA3), that encodes a phospholipid carrier protein specifically expressed in type II pneumocytes, have been associated as well with lethal neonatal respiratory distress syndrome and chronic interstitial lung disease. The aim of this study is the identification of genetic changes connected with surfactant deficiency in newborns and infants with progressive and unexplained respiratory lung disease, and the study of related molecular mechanism. 15 patients with this clinical presentation underwent genetic analysis for surfactant-correlated genes and, when pulmonary biopsy was available, lung histopatological and ultrastructural analysis was performed. The genetic defects of ABCA3 appear to be, in this study, the first cause of unexplained parenchimal lung disease in newborns and infants. These results underline the importance of combined genetic studies and ultrastructural analysis, in order to perform the complete diagnosis of these rare disease still largely unknown.

Il surfattante polmonare è una miscela di fosfolipidi e proteine strutturali sintetizzati dagli pneumociti di tipo II. Riveste come una sottile pellicola la parete interna degli alveoli e svolge il ruolo fondamentale di ridurre la tensione superficiale all’interfaccia aria-liquido, prevenendo così il collasso alveolare nella fase di espirazione del ciclo respiratorio. Il deficit di surfattante rappresenta la maggiore causa di sindrome da di stress respiratorio (RDS) nei neonati. In molti casi la RDS è transitoria ed è legata all’immaturità del polmone, invece un’insufficienza respiratoria progressiva in neonati a termine e vicini al termine, potrebbe essere causata da difetti nei geni delle proteine correlate al surfattante. In particolare due proteine svolgono un ruolo critico per le proprietà tensioattive del surfattante, le proteine del surfattante B (SP-B), e C (SP-C), che rappresentano circa il 4% del surfattante e sono codificate rispettivamente dai geni SFTPB e SFTPC. Mutazioni sui geni codificanti per queste proteine sono la causa di insufficienza respiratoria neonatale acuta e interstiziopatia polmonare nel lattante e nel bambino. Recentemente, mutazioni sul gene “ATP binding cassette A3” (ABCA3) che codifica una proteina trasportatrice di fosfolipidi espressa specificatamente negli pneumociti di tipo II, sono state associate anch’esse a sindrome di distress respiratorio letale e polmonite interstiziale infantile idiopatica nel neonato a termine e nel bambino. Obiettivo di questo lavoro è l’identificazione di alterazioni genetiche associate a deficit del surfattante nei neonati e lattanti affetti da malattie respiratorie progressive ed inspiegate, e lo studio dei meccanismi molecolari ad esse correlati. Un gruppo di 15 pazienti con tale quadro clinico è stato sottoposto allo studio genetico per i geni correlati al surfattante e, per quei pazienti per i quali era disponibile la biopsia polmonare, ad analisi istopatologica e ultrastrutturale del polmone. I difetti genici dell’ABCA3 sono apparsi in questo studio come la causa principale di malattia parenchimale polmonare inspiegata nei neonati e lattanti. Dai risultati ottenuti si deduce l’importanza della combinazione dello studio genetico con l’analisi ultrastrutturale per eseguire la diagnosi completa di queste malattie rare e ancora in gran parte sconosciute.

Peca, D. (2008). Caratteristiche cliniche, ultrastrutturali e meccanismo molecolare del deficit congenito delle proteine del surfattante polmonare.

Caratteristiche cliniche, ultrastrutturali e meccanismo molecolare del deficit congenito delle proteine del surfattante polmonare

PECA, DONATELLA
2008-07-30

Abstract

Il surfattante polmonare è una miscela di fosfolipidi e proteine strutturali sintetizzati dagli pneumociti di tipo II. Riveste come una sottile pellicola la parete interna degli alveoli e svolge il ruolo fondamentale di ridurre la tensione superficiale all’interfaccia aria-liquido, prevenendo così il collasso alveolare nella fase di espirazione del ciclo respiratorio. Il deficit di surfattante rappresenta la maggiore causa di sindrome da di stress respiratorio (RDS) nei neonati. In molti casi la RDS è transitoria ed è legata all’immaturità del polmone, invece un’insufficienza respiratoria progressiva in neonati a termine e vicini al termine, potrebbe essere causata da difetti nei geni delle proteine correlate al surfattante. In particolare due proteine svolgono un ruolo critico per le proprietà tensioattive del surfattante, le proteine del surfattante B (SP-B), e C (SP-C), che rappresentano circa il 4% del surfattante e sono codificate rispettivamente dai geni SFTPB e SFTPC. Mutazioni sui geni codificanti per queste proteine sono la causa di insufficienza respiratoria neonatale acuta e interstiziopatia polmonare nel lattante e nel bambino. Recentemente, mutazioni sul gene “ATP binding cassette A3” (ABCA3) che codifica una proteina trasportatrice di fosfolipidi espressa specificatamente negli pneumociti di tipo II, sono state associate anch’esse a sindrome di distress respiratorio letale e polmonite interstiziale infantile idiopatica nel neonato a termine e nel bambino. Obiettivo di questo lavoro è l’identificazione di alterazioni genetiche associate a deficit del surfattante nei neonati e lattanti affetti da malattie respiratorie progressive ed inspiegate, e lo studio dei meccanismi molecolari ad esse correlati. Un gruppo di 15 pazienti con tale quadro clinico è stato sottoposto allo studio genetico per i geni correlati al surfattante e, per quei pazienti per i quali era disponibile la biopsia polmonare, ad analisi istopatologica e ultrastrutturale del polmone. I difetti genici dell’ABCA3 sono apparsi in questo studio come la causa principale di malattia parenchimale polmonare inspiegata nei neonati e lattanti. Dai risultati ottenuti si deduce l’importanza della combinazione dello studio genetico con l’analisi ultrastrutturale per eseguire la diagnosi completa di queste malattie rare e ancora in gran parte sconosciute.
A.A. 2007/2008
Immunologia
20.
Pulmonary surfactant is a mixture of phospholipids and structural proteins synthetized by type II pneumocytes. It spreads as a thin layer on the alveolar wall and plays the fundamental role of lowering surface tension at the air-liquid interface, thus preventing alveolar collapse in the expiratory phase of the respiratory cycle. Surfactant deficiency is the leading cause of the respiratory distress syndrome in newborns. Whereas most cases are transient and related to lung immaturity, progressive lung disease in term and near-term infants may be caused by surfactant-related gene defects. Two proteins play a critical role for the surface tension properties: the structural surfactant proteins B (SpB) and C (SpC), that represent about 4% of surfactant and are encoded respectively by the STPFB and STPFC genes. Mutations in these genes may lead to both acute respiratory failure and chronic interstitial lung disease in newborn and infants. Recently, mutations of the ATP binding cassette A3 gene (ABCA3), that encodes a phospholipid carrier protein specifically expressed in type II pneumocytes, have been associated as well with lethal neonatal respiratory distress syndrome and chronic interstitial lung disease. The aim of this study is the identification of genetic changes connected with surfactant deficiency in newborns and infants with progressive and unexplained respiratory lung disease, and the study of related molecular mechanism. 15 patients with this clinical presentation underwent genetic analysis for surfactant-correlated genes and, when pulmonary biopsy was available, lung histopatological and ultrastructural analysis was performed. The genetic defects of ABCA3 appear to be, in this study, the first cause of unexplained parenchimal lung disease in newborns and infants. These results underline the importance of combined genetic studies and ultrastructural analysis, in order to perform the complete diagnosis of these rare disease still largely unknown.
ABCA3; SP-C; surfattante; SP-B; polmone
Settore MED/04 - Patologia Generale
Italian
Ospedale pediatrico "Bambino Gesù", Roma
Tesi di dottorato
Peca, D. (2008). Caratteristiche cliniche, ultrastrutturali e meccanismo molecolare del deficit congenito delle proteine del surfattante polmonare.
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