Genome wide analysis of effects of protein farnesylation inhibition on saccharomyces cerevisiae

Anticancer agents based on inhibition of farnesyl-transferase (FTIs) inhibit Ras prenylation and tumour growth in a wide range of malignancy in preclinical studies. However, when tested in clinical trials, FTIs showed their beneficial effects only when used in combinatorial therapies. Despite a decade of studies, how FTIs promote morphological reversion remains unclear as they clearly impact multiple pathways and/or other prenylated proteins than Ras. Here, we combined genomic approaches to assess the primary yeast response to FTase inhibitor I (FTI-I) by using this compound at doses at which yeast viability and Ras farnesylation is poorly affected. Genomic expression profiling of wild-type cells show an FTI-I action in changing transcription of genes involved in microtubule polymerization/depolymerization and chromosome stability and in multi drug resistance (MDR). Chemical profiling of the EUROSCARF yeast deletion collection confirmed these data. In addition, it implicates the p-21 activated kinases (PAKs) in FTI-I resistance. Overall this study highlight the importance of carefully address the multi drug resistance response when using FTIs in clinical therapy and indicates PAKs as second target to use in combinatorial therapies.

Farmaci anticancro basati sull’inibizione della farnesil-transferasi (FTIs) sono in grado di inibire la prenilazione di Ras e la crescita tumorale in un gran numero di tumori, come evidenziato durante gli studi preclinici. Tuttavia, se testati in studi clinici, gli FTIs hanno dimostrato di avere effetti anti-tumorali solo se usati in combinazione con altri farmaci. Nonostante una decade di studi, il meccanismo d’azione tramite cui gli FTIs agiscono sulle cellule tumorali rimane sconosciuto, tanto più che è evidente che tali farmaci agiscono su molteplici vie e varie proteine prenilate oltre a Ras. Nel presente studio è stata determinata la risposta primaria in lievito all’ FTase Inhibitor I (FTI-I) a livello genomico, usando tale composto a concentrazioni con cui la sopravvivenza cellulare e la farnesilazione di Ras sono scarsamente modificate. Il profilo di espressione genomico di cellule wild-type evidenzia un effetto dell’ FTI-I sulla trascrizione di geni coinvolti nella regolazione della polimerizzazione e depolimerizzazione dei microtubuli, nella segregazione cromosomica, e nella resistenza multipla ai farmaci (multi drug resistance, MDR). Il profilo chimico risultante dal trattamento con FTI-I dei ceppi di lievito della banca di delezione EUROSCARF ha confermato tali risultati. In aggiunta essa implica le chinasi attivate da p-21 (PAKs) nella resistenza all’ FTI-I. Complessivamente, il presente studio sottolinea l’importanza di esaminare la risposta MDR nell’uso clinico degli FTIs e indica le chinasi PAK come target secondari da usare nella terapia degli FTIs in combinazione con altri farmaci.