Il GM-CSF può promuovere il differenziamento di monociti umani in cellule dendritiche dotate di distinte proprietà immuno-stimolatorie e migratorie: ruolo dell'espressione del recettore del GM-CSF

Myeloid dendritic cells (DCs) and macrophages evolve from a common precursor. However, factors controlling monocyte differentiation toward DC or macrophage are poorly defined. We report that surface density of GM-CSF receptor (GM-CSFR) α subunit in human peripheral blood monocytes varies among donors. Although no correlation was found between the extent of GM-CSFR and monocyte differentiation into DC driven by GM-CSF and IL-4, GM-CSFR expression strongly influenced the generation of CD1a+ dendritic-like cells in the absence of IL-4. CD1a+ cells generated in the presence of GM-CSF express CD40, CD80, MHC I and II, DC-SIGN, MR, CCR5, and partially retain CD14 expression. Interestingly, they spontaneously induce the expansion of CD4+ and CD8+ allogeneic T lymphocytes producing IFN-gamma, and migrate toward CCL4 and CCL19. Upon stimulation with TLR ligands, they acquire the phenotypic features of mature DCs. In contrast, the allostimulatory capacity is not further increased upon LPS activation. However, by blocking LPS-induced IL-10, a higher T cell proliferative response and IL-12 production was observed. Interestingly, IL-23 secretion was not affected by endogenous IL-10. These results highlight the importance of GM-CSFR expression in monocytes for cytokine-induced DC generation and point to GM-CSF as a direct player in the generation of functionally distinct DCs.

Le cellule dendritiche mieloidi (DCs) e i macrofagi evolvono da un precursore comune. Comunque, è ancora poco chiaro quale siano i fattori che controllano il differenziamento dei monociti in DC o macrofagi. Noi abbiamo riportato che la densità di superficie della subunità α del recettore del GM-CSF (GM-CSFR) in monociti del sangue periferico umano varia tra i diversi donatori. Sebbene poi nessuna correlazione sia stata trovata tra l’entità di espressione del GM-CSFR e la capacità di monociti di differenziare in DC in presenza di GM-CSF e IL-4, l’espressione del GM-CSFR è stata vista però influenzare fortemente la generazione di cellule CD1a+ DC-like in assenza di IL-4. Le cellule CD1a+ generate in presenza del solo GM-CSF sono risultate esprimere le molecole CD40, CD80, MHC I and II, DC-SIGN, MR, CCR5 e mantenere in modo parziale il CD14. Queste stesse cellule sono state anche trovate capaci di indurre spontaneamente l’espansione di linfociti T CD4+ and CD8+ allogenici rilascianti IFN-gamma, e migrare in risposta alla CCL4 e alla CCL19. Dopo stimolazione con vari ligandi dei TLR, infine, esse sono state trovate acquisire caratteristiche fenotipiche di DC mature. La loro capacità allostimolatoria, invece, non è risultata ulteriormente incrementare a causa della produzione endogena di IL-10. Infatti, una più alta risposta proliferativa di cellule T e produzione di IL-12 da parte delle stesse DC-like attivate è stata osservata solo in seguito al blocco dell’IL-10 endogena indotta da LPS. Al contrario, l’IL-10 endogena non è stata vista avere effetti sulla secrezione di IL-23. Questi risulatati sottolineano l’importanza dell’espressione del GM-CSFR in monociti per la generazione di DC indotta da citochine e guardano al GM-CSF come ad un diretto protagonista nella generazione di DC funzionalmente distinte.