Computer simulations of biomolecules: the case of the N-terminal PrP Cu binding site

La proteina prionica umana lega gli ioni Cu+2 nel dominio octarepeat della coda N-terminale fino a raggiungere una occupazione piena ad un pH = 7,4. Recenti esperimenti mostrano che il sotto-dominio HGGG dell'octarepeat é responsabile del mantenere il metallo legato in una configurazione planare quadrata. Utilizzando simulazioni di dinamica molecolare ab initio a partire da principi primi del tipo di Car Parrinello, viene studiata la coordinazione del Cu ai siti leganti della regione degli octarepeat della proteina prionica. Sono state condotte simulazioni per una serie di siti leganti strutturati. Sono presentati risultati per i complessi Cu(HGGGW)(acqua), Cu(HGGG), [Cu(HGGG)]2 and Cu(HGGG) + un imidazolo. Mentre la presenza di un residuo Trp e di una molecola d'acqua non sembra influenzare la natura della coordinazione del Cu, tutte le simulazioni confermano una grande stabilitá del legame fra il Cu e gli azoti amidici delle Gly deprotonate. In effetti si mostra che la deprotonazione della Gly é energeticamente accessibile anche a basse temperature. Nel caso dell'interessante complesso [Cu(HGGG)]2 risulta la formazione di una configurazione intrecciata dei due domini con lo scambio dei legami con gli azoti amidici fra i due centri Cu, in maniera consistente con la corta distanza Cu-Cu osservata sperimentalmente nel caso di piena occupazione. In presenza di piú anelli imidazolici (uno dall'His e uno aggiunto al sistema) si trova che il legame con gli azoti amidici dalle Gly deprotonate é favorito. Questo é a priori sorprendente data l'alta affinitá dell'imidazolo per il Cu.