Influenza dell'acidità microambientale sulla omeostasi dei tumori maligni compresi quelli del tratto gastro-enterico

Evidenze sperimentali ottenute finora mettono in luce una nuova caratteristica delle cellule tumorali: il loro microambiente acido, dovuto probabilmente ad una accumulazione di acidi prodotti durante il metabolismo cellulare e la glicolisi (acido lattico e protoni). Pompe protoniche quali la H+-ATPasi vacuolare (V-ATPasi) sono coinvolte nel controllo del pH cellulare sia in cellule sane che nei tumori, dove vi è una up-regolazione. Gli inibitori delle pompe protoniche (PPI) sono una classe di proteine che inibiscono direttamente la V-ATPasi. È inoltre noto che un pH acido è la condizione ottimale per una piena attivazione dei PPI. In questo lavoro si è cercato di capire se i PPI, normalmente usati come anti-acidi in caso di gastriti o ulcere, siano in grado di inibire l'acidificazione del microambiente tumorale e possano aumentare la sensibilità delle cellule tumorali ai farmaci citotossici. Si è poi cercato anche di capire se il trattamento coi PPI in condizioni di terreno non tamponato sia in grado di interferire con la sopravvivenza e la proliferazione dei tumori umani. I risultati ottenuti hanno mostrato che il trattamento coi PPI sensibilizza diverse linee cellulari agli effetti citotossici del cisplatino, 5-fluorouracile e della vinblastina. Il trattamento coi PPI induceva anche un marcato aumento nel citoplasma della ritenzione dei farmaci citotossici, del pH extracellulare e di quello degli organuli lisosomiali. Negli esperimenti in vivo, il pre-trattamento per via orale con l'omeprazolo era stato in grado di sensibilizzare tumori solidi agli effetti del cisplatino. I PPI, inoltre, inducevano in differenti tumori una inibizione della proliferazione in maniera dose-dipendente, che si era dimostrata essere associata ad una citotossicità dose- e tempo-dipendente simile ad apoptosi. L'attività proapoptotica dei PPI è stata consistente con una chiara inibizione in vivo della crescita tumorale in seguito a trattamento coi PPI in tumori a cellule B. Questo studio mette in luce l'importanza dell'acidità e del gradiente di pH nell'omeostasi dei tumori e suggerisce un nuovo approccio terapeutico per i tumori basato sull'utilizzo dei PPI.