Reelin is a large extracellular glycoprotein mainly secreted by Cajal-Retzius neurons during brain development (Lambert de Rouvroit & Goffinet, 1998; Rice & Curran, 2001). During the embryonic stage, reelin controls the position of neurons, the laminar structure of the cortex (Howell et al., 2000; D'Arcangelo, 2005) and the cellular organization in brain stem nuclei (Trommsdorff et al., 1999) by acting on apoliprotein E receptor 2 (apoER2), very low-density lipoprotein receptor (VLDL-R) and a3β1 integrin receptors (D'Arcangelo et al., 1995; Trommsdorff et al., 1999; Rodriguez et al., 2000). In adulthood, reelin is synthesized and secreted by a subset of cortical and hippocampal γ-aminobutyric acid (GABA)ergic interneurons (Alcantara et al., 1998; Drakew et al., 1998). In particular, it accumulates at postsynaptic densities in the hippocampus and neocortex, and regulates spine cytoskeleton by binding to integrin receptors expressed on dendritic spines (Dong et al., 2003). Because reelin is present in postnatal neurons during the different periods of neuronal migration (D'Arcangelo, 2005) and aggregates in the proximity of postsynaptic densities expressed in apical dendrite spines (Rodriguez et al., 2000), its function might not be limited to the developmental period. In fact, recent studies have shown that recombinant reelin modulates synaptic plasticity in the adult hippocampus by enhancing long-term potentiation (LTP), which is instead reduced: (i) in transgenic mice lacking reelin receptors; and (ii) in apoER2 knock-in mutants (Weeber et al., 2002; Beffert et al., 2005). There is evidence that, in addition to the plastic changes occurring in the hippocampus which are thought to be the cellular bases for learning and memory (Bliss & Collingridge, 1993; Bear & Malenka, 1994; Bear & Abraham, 1996), enduring synaptic changes occurring in the striatum also represent the cellular basis for some forms of learning, mainly linked to motor activity and reward (Calabresi et al., 1996; Lovinger & Tyler, 1996; Charpier & Deniau, 1997; Charpier et al., 1999; Centonze et al., 2001). In addition, reelin expressed in the embryonic striatum has been hypothesized to control the positioning of nigral mesencephalic dopamine (DA) neurons, which are malpositioned in reeler mice (Nishikawa et al., 2003). In the present study, Reelin-deficient mice have been used to investigate the role of this extracellular protein in cortico-striatal plasticity and striatum-related behaviours. Here we show that a repetitive electrical stimulation of the cortico-striatal pathway elicited long-term potentiation (LTP) in homozygous reeler (rl/rl) mice, while causing long-term depression in their wild-type (+/+) littermates. The N-methyl-d-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist d-(–)-2 amino-5-phosphonopentanoic acid prevented the induction of LTP in (rl/rl) mice, thus confirming that this form of synaptic plasticity was NMDA receptor-dependent. Interestingly, in the presence of tiagabine, a blocker of γ-aminobutyric acid (GABA) re-uptake system, the probability that (rl/rl) mice showed LTP decreased significantly, thus suggesting an impaired GABAergic transmission in reeler mutants. Consistent with this view, a decreased density of parvalbumin-positive GABAergic striatal interneurons was found in (rl/rl) mice in comparison to (+/+) mice. Finally, compatible with their abnormal striatal function (rl/rl) mice exhibited procedural learning deficits. Our data, showing alterations in cortico-striatal plasticity largely depending on a depressed GABAergic tone, delineate a mechanism whereby the lack of reelin may affect cognitive functions.

La reelina è una proteina extracellulare secreta principalmente dai neuroni di Cajal-Retzius durante lo sviluppo neuronale (Lambert de Rouvroit & Goffinet, 1998; Rice & Curran, 2001). Durante la fase embrionale, la reelina controlla la posizione dei neuroni, la struttura laminare della corteccia (Howell et al., 2000; D'Arcangelo, 2005) e l’organizzazione cellulare dei nuclei tronco encefalici (Trommsdorff et al., 1999) attraverso l’azione sul recettore ApoER2 (apoliprotein E receptor 2), il VLDL-R (very low-density lipoprotein receptor) e i recettori delle integrine a3β1 (D'Arcangelo et al., 1995; Trommsdorff et al., 1999; Rodriguez et al., 2000). Nell’età adulta la reelina viene sintetizzata e secreta da un sottotipo di interneuroni GABAergici della corteccia e dell’ippocampo (Alcantara et al., 1998; Drakew et al., 1998). In particolare, questa si accumula postsinapticamente nell’ippocampo e nella neocorteccia, regolando il citoscheletro attraverso il legame con i recettori delle integrine espressi sulle spine dendritiche neuronali (Dong et al., 2003). In relazione al fatto che la reelina è presente nei neuroni postnatali durante i differenti periodi della migrazione neuronale (D'Arcangelo, 2005) e che si aggrega in prossimità dei siti postsinaptici espressi sulle spine dei dendriti apicali, la sua funzione potrebbe non essere limitata al periodo dello sviluppo. Studi recenti hanno mostrato che la reelina ricombinante modula la plasticità sinaptica nell’ippocampo adulto, aumentando il potenziamento a lungo termine (LTP), il quale è invece ridotto: (i) in topi transgenici che mancano dei recettori per la reelina; e (ii) nei mutanti knock-in apoER2 (Weeber et al., 2002; Beffert et al., 2005). Esiste inoltre evidenza che, oltre ai cambiamenti plastici presenti nell’ippocampo, considerati come la base cellulare di apprendimento e memoria (Bliss & Collingridge, 1993; Bear & Malenka, 1994; Bear & Abraham, 1996), anche i duraturi cambiamenti sinaptici che avvengono nello striato rappresentano la base cellulare per alcune forme di apprendimento, in particolare legate all’attività motoria e al rinforzo (Calabresi et al., 1996; Lovinger & Tyler, 1996; Charpier & Deniau, 1997; Charpier et al., 1999; Centonze et al., 2001). Inoltre è stato ipotizzato che la reelina espressa a livello embrionale nello striato ha il controllo del posizionamento dei neuroni dopaminergici della sostanza nera nel mesencefalo, i quali sono, infatti, malposizionati nel topo reeler (Nishikawa et al., 2003). In questo studio, i topi reeler sono stati usati per investigare il ruolo di questa proteina extracellulare nella plasticità corticostriatale e nei comportamenti collegati alle funzioni striatali. Abbiamo mostrato che una ripetuta stimolazione elettrica della via corticostriatale determina un potenziamento a lungo termine (LTP) nel topo reeler omozigote (rl/rl), mentre causa una depressione a lungo termine (+/+) nei congeneri wild type. L’acido D-(–)-2 amino-5-phosphonopentanoico, antagonista dei recettori NMDA (N-methyl-D-aspartic acid) previene l’induzione dell’LTP nei topi reeler, confermando che questa forma di plasticità sinaptica è NMDAR-dipendente. È interessante notare che in presenza di tiagabina, un bloccante del sistema di ricaptazione dell’acido γ-aminobutirrico, la probabilità che i topi (rl/rl) mostrino LTP diminuisce in modo significativo, suggerendo un deficit della trasmissione GABAergica in questi animali. In accordo con questa ipotesi, si è trovata una diminuzione nella densità degli interneuroni contenenti GABA e parvalbumina nello striato dei topi (rl/rl) rispetto ai congeneri (+/+). Infine, compatibilmente con l’abnorme funzionalità striatale, i topi (rl/rl) mostrano un deficit nell’apprendimento procedurale. I nostri dati, che mostrano un’alterazione della plasticità corticostriatale dipendente da una depressione del tono GABAergico, delineano un possibile meccanismo con cui il deficit di reelina può alterare le funzioni cognitive.

Marrone, M.C. (2008). Studio della plasticità cortico-striatale in topi mutanti reeler.

Studio della plasticità cortico-striatale in topi mutanti reeler

MARRONE, MARIA CRISTINA
2008-04-16

Abstract

La reelina è una proteina extracellulare secreta principalmente dai neuroni di Cajal-Retzius durante lo sviluppo neuronale (Lambert de Rouvroit & Goffinet, 1998; Rice & Curran, 2001). Durante la fase embrionale, la reelina controlla la posizione dei neuroni, la struttura laminare della corteccia (Howell et al., 2000; D'Arcangelo, 2005) e l’organizzazione cellulare dei nuclei tronco encefalici (Trommsdorff et al., 1999) attraverso l’azione sul recettore ApoER2 (apoliprotein E receptor 2), il VLDL-R (very low-density lipoprotein receptor) e i recettori delle integrine a3β1 (D'Arcangelo et al., 1995; Trommsdorff et al., 1999; Rodriguez et al., 2000). Nell’età adulta la reelina viene sintetizzata e secreta da un sottotipo di interneuroni GABAergici della corteccia e dell’ippocampo (Alcantara et al., 1998; Drakew et al., 1998). In particolare, questa si accumula postsinapticamente nell’ippocampo e nella neocorteccia, regolando il citoscheletro attraverso il legame con i recettori delle integrine espressi sulle spine dendritiche neuronali (Dong et al., 2003). In relazione al fatto che la reelina è presente nei neuroni postnatali durante i differenti periodi della migrazione neuronale (D'Arcangelo, 2005) e che si aggrega in prossimità dei siti postsinaptici espressi sulle spine dei dendriti apicali, la sua funzione potrebbe non essere limitata al periodo dello sviluppo. Studi recenti hanno mostrato che la reelina ricombinante modula la plasticità sinaptica nell’ippocampo adulto, aumentando il potenziamento a lungo termine (LTP), il quale è invece ridotto: (i) in topi transgenici che mancano dei recettori per la reelina; e (ii) nei mutanti knock-in apoER2 (Weeber et al., 2002; Beffert et al., 2005). Esiste inoltre evidenza che, oltre ai cambiamenti plastici presenti nell’ippocampo, considerati come la base cellulare di apprendimento e memoria (Bliss & Collingridge, 1993; Bear & Malenka, 1994; Bear & Abraham, 1996), anche i duraturi cambiamenti sinaptici che avvengono nello striato rappresentano la base cellulare per alcune forme di apprendimento, in particolare legate all’attività motoria e al rinforzo (Calabresi et al., 1996; Lovinger & Tyler, 1996; Charpier & Deniau, 1997; Charpier et al., 1999; Centonze et al., 2001). Inoltre è stato ipotizzato che la reelina espressa a livello embrionale nello striato ha il controllo del posizionamento dei neuroni dopaminergici della sostanza nera nel mesencefalo, i quali sono, infatti, malposizionati nel topo reeler (Nishikawa et al., 2003). In questo studio, i topi reeler sono stati usati per investigare il ruolo di questa proteina extracellulare nella plasticità corticostriatale e nei comportamenti collegati alle funzioni striatali. Abbiamo mostrato che una ripetuta stimolazione elettrica della via corticostriatale determina un potenziamento a lungo termine (LTP) nel topo reeler omozigote (rl/rl), mentre causa una depressione a lungo termine (+/+) nei congeneri wild type. L’acido D-(–)-2 amino-5-phosphonopentanoico, antagonista dei recettori NMDA (N-methyl-D-aspartic acid) previene l’induzione dell’LTP nei topi reeler, confermando che questa forma di plasticità sinaptica è NMDAR-dipendente. È interessante notare che in presenza di tiagabina, un bloccante del sistema di ricaptazione dell’acido γ-aminobutirrico, la probabilità che i topi (rl/rl) mostrino LTP diminuisce in modo significativo, suggerendo un deficit della trasmissione GABAergica in questi animali. In accordo con questa ipotesi, si è trovata una diminuzione nella densità degli interneuroni contenenti GABA e parvalbumina nello striato dei topi (rl/rl) rispetto ai congeneri (+/+). Infine, compatibilmente con l’abnorme funzionalità striatale, i topi (rl/rl) mostrano un deficit nell’apprendimento procedurale. I nostri dati, che mostrano un’alterazione della plasticità corticostriatale dipendente da una depressione del tono GABAergico, delineano un possibile meccanismo con cui il deficit di reelina può alterare le funzioni cognitive.
A.A. 2007/2008
Neuroscienze
20.
Reelin is a large extracellular glycoprotein mainly secreted by Cajal-Retzius neurons during brain development (Lambert de Rouvroit & Goffinet, 1998; Rice & Curran, 2001). During the embryonic stage, reelin controls the position of neurons, the laminar structure of the cortex (Howell et al., 2000; D'Arcangelo, 2005) and the cellular organization in brain stem nuclei (Trommsdorff et al., 1999) by acting on apoliprotein E receptor 2 (apoER2), very low-density lipoprotein receptor (VLDL-R) and a3β1 integrin receptors (D'Arcangelo et al., 1995; Trommsdorff et al., 1999; Rodriguez et al., 2000). In adulthood, reelin is synthesized and secreted by a subset of cortical and hippocampal γ-aminobutyric acid (GABA)ergic interneurons (Alcantara et al., 1998; Drakew et al., 1998). In particular, it accumulates at postsynaptic densities in the hippocampus and neocortex, and regulates spine cytoskeleton by binding to integrin receptors expressed on dendritic spines (Dong et al., 2003). Because reelin is present in postnatal neurons during the different periods of neuronal migration (D'Arcangelo, 2005) and aggregates in the proximity of postsynaptic densities expressed in apical dendrite spines (Rodriguez et al., 2000), its function might not be limited to the developmental period. In fact, recent studies have shown that recombinant reelin modulates synaptic plasticity in the adult hippocampus by enhancing long-term potentiation (LTP), which is instead reduced: (i) in transgenic mice lacking reelin receptors; and (ii) in apoER2 knock-in mutants (Weeber et al., 2002; Beffert et al., 2005). There is evidence that, in addition to the plastic changes occurring in the hippocampus which are thought to be the cellular bases for learning and memory (Bliss & Collingridge, 1993; Bear & Malenka, 1994; Bear & Abraham, 1996), enduring synaptic changes occurring in the striatum also represent the cellular basis for some forms of learning, mainly linked to motor activity and reward (Calabresi et al., 1996; Lovinger & Tyler, 1996; Charpier & Deniau, 1997; Charpier et al., 1999; Centonze et al., 2001). In addition, reelin expressed in the embryonic striatum has been hypothesized to control the positioning of nigral mesencephalic dopamine (DA) neurons, which are malpositioned in reeler mice (Nishikawa et al., 2003). In the present study, Reelin-deficient mice have been used to investigate the role of this extracellular protein in cortico-striatal plasticity and striatum-related behaviours. Here we show that a repetitive electrical stimulation of the cortico-striatal pathway elicited long-term potentiation (LTP) in homozygous reeler (rl/rl) mice, while causing long-term depression in their wild-type (+/+) littermates. The N-methyl-d-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist d-(–)-2 amino-5-phosphonopentanoic acid prevented the induction of LTP in (rl/rl) mice, thus confirming that this form of synaptic plasticity was NMDA receptor-dependent. Interestingly, in the presence of tiagabine, a blocker of γ-aminobutyric acid (GABA) re-uptake system, the probability that (rl/rl) mice showed LTP decreased significantly, thus suggesting an impaired GABAergic transmission in reeler mutants. Consistent with this view, a decreased density of parvalbumin-positive GABAergic striatal interneurons was found in (rl/rl) mice in comparison to (+/+) mice. Finally, compatible with their abnormal striatal function (rl/rl) mice exhibited procedural learning deficits. Our data, showing alterations in cortico-striatal plasticity largely depending on a depressed GABAergic tone, delineate a mechanism whereby the lack of reelin may affect cognitive functions.
reelina; potenziamento a lungo termine; depressione a lungo termine; GABA; parvalbumina; apprendimento procedurale
Settore MED/26 - Neurologia
Italian
Tesi di dottorato
Marrone, M.C. (2008). Studio della plasticità cortico-striatale in topi mutanti reeler.
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