Aploinsufficienza di TACE e omeostasi del glucosio: effetti protettivi su insulino-resistenza e obesità durante un regime di dieta grassa

TNF (Tumor Necrosis Factor)-α is known to affect glucose and lipid metabolism through alternative and redundant mechanisms at different levels. TNF-α exerts its paracrine effects once the membrane-anchored form is shed and the soluble form is released from the cell membrane. TNF-α cleavage is regulated by TACE (TNF-α Converting Enzyme), which regulates the shedding and the function of several transmembrane proteins, such as IL-6R (Interleukin-6 Receptor) and EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ligands. To shed light into the unknown role of TACE in high fat diet (HFD)-induced obesity and its metabolic complications we used Tace+/- mice fed with a standard or HFD for 16 weeks. We observed that Tace+/- mice are relatively protected from obesity and insulin resistance compared with WT littermates. When fed a HFD, WT mice exhibited visceral obesity, increased FFA (Free Fatty Acids) and MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) levels, hypoadiponectinemia, glucose intolerance and insulin resistance (all features of the metabolic syndrome) compared with Tace+/- mice. Interestingly, Tace+/- mice exhibited increased UCP-1 (UnCoupling Protein-1) and GLUT (GLUcose Transporter)-4 expression in white adipose tissue. These results suggest the development of pharmacological modulators of TACE activity as a novel way to treat obesity and its metabolic complications.

E’ noto che il TNF (Tumor Necrosis Factor)-α altera la sensibilità insulinica e i metabolismi glucidico e lipidico attraverso meccanismi diversi e ridondanti, sia a livello traduzionale che post-traduzionale. Il TNF-α esercita i suoi effetti paracrini in seguito al taglio proteolitico della forma ancorata alla membrana plasmatica e al rilascio della forma solubile ad opera dell’enzima TACE (TNF-α Converting Enzyme), che regola la funzione di altre proteine di membrana come il recettore dell’interleuchina-6 e i ligandi del recettore EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Per comprendere il ruolo ancora sconosciuto di TACE nell’obesità indotta da dieta grassa e nelle sue complicanze metaboliche, topi Tace+/- e topi WT (Wild Type) sono stati alimentati con una dieta standard (Standard Chow, SC) o grassa (High Fat Diet, HFD) per sedici settimane. E’ stato osservato che i topi Tace+/- risultano parzialmente protetti da obesità e insulino-resistenza rispetto ai topi WT. Infatti, quando sottoposti ad un regime di HFD, i topi WT mostrano obesità viscerale, aumentati livelli plasmatici di acidi grassi liberi, aumento dell’espressione genica per MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), ipoadiponectinemia, intolleranza al glucosio e insulino-resistenza, rispetto ai topi Tace+/-. Inoltre i topi Tace+/- hanno mostrato aumentati livelli di espressione genica per UCP-1 (UnCoupling Protein-1) e GLUT (GLUcose Transporter)-4 nel tessuto adiposo bianco. Questi risultati suggeriscono che lo sviluppo di molecole in grado di modulare l’attività di TACE può rappresentare un importante passo nella prevenzione dell’obesità e delle sue complicanze metaboliche.