Meccanismi molecolari coinvolti nella degenerazione sinaptica in un modello murino di malattia di Alzheimer

La Malattia di Alzheimer è un malattia neurodegenerativa e progressiva per la quale sono stati generati diversi modelli animali. Un numero sempre crescente di evidenze dimostra che la disfunzione neuronale si verifica prima della formazione di placche di beta-amiloide e della morte del neurone stesso. In questo lavoro è stato valutato se una precoce attivazione di apoptosi, nelle sinapsi, possa condurre ad una progressiva perdita delle stesse, che è una delle maggiori caratteristiche della condizione del Mild Cognitive Impairment (MCI). E’ stata utilizzata, come modello di malattia, la linea Tg2576 che sovraesprime l’isoforma umana del precursore della beta-amiloide portatrice della mutazione Swedish (mutazione presente in alcune forme familiari della Malattia di Alzheimer). In letteratura è presente che questo modello di malattia, a 6 mesi di età presenta i primi deficit nella memoria spaziale mentre le prime placche di beta-amiloide, sono riscontrabili (in ippocampo e neocorteccia) non prima di 10 mesi di età. Non sono apprezzabili evidenti segni di morte neuronale nel corso della vita dell’animale. Sulla base delle caratteristiche sopra menzionate, questo animale può essere considerato un buon modello di MCI. I nostri risultati evidenziano che la capasi-3, prodotto terminale della cascata apoptica, è molto più attiva nel compartimento post-sinaptico dei neuroni ippocampali di un animale transgenico (tg) rispetto all’animale wild type (wt). Questo dato è coincidente con una riduzione del numero di spine dendritiche nella regione CA1 dell’ippocampo. Con l’obiettivo di confermare, in vitro, il coinvolgimento dell’apoptosi, nella neurodegenerazione beta-amiloide indotta, abbiamo generato un modello di neuroni primari. Il modello consiste di neuroni primari dissezionati da embrioni transgenici per la beta-amiloide ma privi della proteina Apaf1, che svolge un ruolo chiave nell’apoptosi mitocondrio-mediata. I risultati dimostrano che i neuroni transgenici hanno più caspasi-3 attiva che i neuroni wt e che l’attivazione della caspasi-3 è completamente abolita in assenza della proteina Apaf1. E’ stato, altresì, analizzato lo stress ossidativo, noto essere rilevante nella progressione della malattia, nell’ippocampo di animali wt e tg. I dati presentati in questo lavoro dimostrano che la caspasi-3 svolge un importante ruolo nei processi di degenerazione sinaptica caratteristica della fase iniziale della Malattia di Alzheimer. Questo studio potrebbe portare all’identificazione di nuovi target terapeutici che rallentano i processi neurodegenerativi nella fase iniziale di malattia.