Ruolo dei recettori eccitatori ed inibitori dei motoneuroni spinali in un modello murino genetico di Sclerosi Laterale Amiotrofica

La SLA è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da una progressiva degenerazione dei motoneuroni, sia nella corteccia cerebrale, sia nelle corna anteriori del midollo spinale e nel tronco cerebrale. L’eziologia sia della forma familiare che sporadica di questa malattia è ancora sconosciuta. Tra le diverse ipotesi formulate, la più accreditata è quella dell’eccitotossicità. In particolare l’eccitotossicità mediata dal glutammato sembra essere correlata all’ingresso di ioni calcio attraverso i recettori AMPA. Poiché dati precedentemente ottenuti dal nostro e da altri laboratori dimostrano che nel modello murino di SLA non si riscontra un’alterazione della permeabilità dei recettori AMPA al calcio, obiettivo di questo lavoro è stata la comprensione di quegli eventi che, a seguito dell’attivazione di questi recettori portano alla morte dei motoneuroni. Per lo studio della SLA sono stati utilizzati topi transgenici che esprimono la stessa mutazione della SOD1 osservata in alcuni pazienti affetti dalla forma ereditaria di questa patologia (G93A). Dagli studi effettuati emerge che, nei motoneuroni G93A, i meccanismi di omeostasi del calcio deputati a riportare il calcio intracellulare alle concentrazioni fisiologiche sono alterati. In particolare risultano essere insufficienti i meccanismi che intervengono selettivamente a seguito dell’attivazione dei recettori AMPA e non dei canali voltaggio dipendenti del calcio. Queste osservazioni aprono nuove prospettive per lo studio, nella SLA, dei meccanismi di traduzione del segnale attivati dall’AMPA. Il danno eccitotossico potrebbe inoltre essere aggravato dall’ingresso di cloro che si potrebbe verificare attraverso i recettori ionotropici del GABA. In particolare i recettori GABAA che abbiamo analizzato in questo studio, presentano nei motoneuroni G93A una maggior affinità per il loro agonista e una diversa cinetica di desensitizzazione rispetto ai controlli. I motoneuroni del modello murino di SLA presentano infatti una maggior percentuale di corrente non desensitizzante che determina un maggior tempo di apertura del canale e quindi un maggior ingresso di ioni cloro. Queste differenze funzionali sembrano essere correlate ad alterazioni strutturali del recettore dovute alla maggior espressione di particolari subunità. Dai dati riportati si può quindi concludere che nel modello murino di SLA, la morte selettiva dei motoneuroni potrebbe essere la conseguenza di un danno eccitotossico mediato dal calcio e dal cloro. I dati riportati in questa tesi sembrano, quindi, confermare il coinvolgimento dei recettori ionotropici dell’AMPA e del GABA nella fisiopatologia della SLA.