p63 and BRD4: key players in keratinocyte homeostasis

In this study we explored the potential interplay between BRD4, a well-known epigenetic modulator and transcriptional coactivator, and p63, the master regulator of skin homeostasis. Through a combination of Gene Ontology Enrichment Analysis, protein-protein interaction assays and transcriptomics studies, our data indicate a robust and conserved interaction mechanism between these proteins. Key findings reveal the interaction of BRD4 with the broader p53 family, indicating that the binding region with BRD4 could be shared across the family. Considering p63's predominant role in skin homeostasis, our subsequent investigations were streamlined towards understanding this specific interaction. Notably, a mutated version of BRD4 did not disrupt this interaction, emphasizing its resilience. Functional insights revealed alterations in cellular proliferation rates in both p63 and BRD4-depleted keratinocytes, further corroborated by using the BRD4 inhibitor, JQ1. Transcriptomic analyses showed a synergistic mechanism in the regulation of selected p63 target genes, as HK2, FOXM1, and EVPL. Our study not only emphasizes the intricate relationship between BRD4 and p63 but also suggests their shared roles in keratinocyte proliferation, transcriptional regulation, and differentiation. These findings open avenues for deeper explorations into potential therapeutic applications and broader biological implications in keratinocyte biology.

In questo studio abbiamo esplorato l'interazione a livello molecolare tra BRD4, noto regolatore epigenetico e co attivatore trascrizionale, e p63, fattore chiave per l’omeostasi cutanea. Utilizzando degli approcci di Gene Onotlogy, saggi di interazione e analisi trascrittomiche, abbiamo evidenziato un'interazione solida e ben conservata tra queste due proteine. I nostri dati hanno inoltre mostrato che BRD4 è in grado di interagire fisicamente non solo con p63, ma anche con i diversi membri della famiglia di p53. Questi dati suggeriscono che la regione di legame con BRD4 possa risiede in un dominio conservato all’interno della famiglia di p53. Considerando il ruolo chiave che p63 svolge nell’omeostasi cutanea, abbiamo proseguito le nostre analisi focalizzandoci principalmente su questa specifica interazione. Studi funzionali hanno rivelato una forte riduzione del tasso di proliferazione dei cheratinociti sia in assenza di p63 che di BRD4, ulteriormente confermate dall'uso dell'inibitore di BRD4, JQ1. Analisi trascrittomiche hanno evidenziato che queste proteine potrebbero lavorare in sinergia nella regolazione genica, influenzando geni chiave come HK2, FOXM1 e EVPL. Questo studio non solo evidenzia l’interazione tra BRD4 e p63, ma mette anche in luce la loro cooperazione nella regolazione di processi chiave regolati da p63, come la proliferazione e il differenziamento dei cheratinociti. Queste evidenze gettano le basi per approfondimenti futuri, sia per la ricerca di possibili applicazioni terapeutiche che per comprendere meglio la biologia dei cheratinociti.