ZFP750 is a master regulator of the epidermal lipid metabolism

The main role of the epidermis is to provide a physical barrier against the excessive water loss and environmental insults. The primary barrier properties are localized in the stratum corneum of the epidermis. Key components involved in the barrier maintenance are epidermal lipids such as ceramides, free fatty acids and cholesterol. The disruption of the epidermal barrier integrity has been documented in skin disorders including psoriasis, atopic dermatitis and seborrheic dermatitis. ZNF750 is a zinc finger protein involved in the maintenance of the epidermal tissue homeostasis, by regulating the epidermal terminal differentiation process. Of note, a truncating mutation occurring in ZNF750 gene has been documented in seborrhealike dermatitis with psoriasiform element. To gain insight into the biological role exerted by ZNF750, we have generated mice with targeted ablation of Zfp750 (murine orthologue of ZNF750). Interestingly, mice knockout for Zfp750 die soon after birth because of severe epidermal barrier defects. Notably, we have demonstrated that knockout mice have a decreased content of neutral lipid species including ceramides. The observed decrease is mainly linked to the down-regulation of 55 genes involved in the epidermal lipid metabolism including SPTLC1, KDSR, ELOVL6, ELOVL7, DGAT2, DEGS2, SMPD1 and SMPD3 whose expression is, directly or indirectly, controlled by ZFP750. Furthermore, the ablation of Zfp750 results in an aberrant keratinocyte differentiation. Our findings show the central role played by ZFP750 in the maintenance of the epidermal homeostasis, through the regulation of the lipid biosynthesis and epidermal differentiation and may be useful in providing more knowledge about the pathogenesis of the skin disorders.

Il ruolo primario dell’epidermide è quello di creare una barriera fisica per impedire l’eccessiva perdita di acqua e per proteggere dagli insulti derivanti dall’ambiente esterno. Le proprietà primarie dell’epidermide risiedono nello strato corneo dove componenti fondamentali necessarie per il mantenimento di una barriera epidermica funzionale sono rappresentate dai lipidi tra cui ceramidi, colesterolo e acidi grassi liberi. In particolar modo, la distruzione della barriera epidermica è stata osservata in diverse malattie tra le quali psoriasi, dermatite atopica e dermatite seborroica. ZNF750 è una proteina a dita di zinco coinvolta nel mantenimento dell’omeostasi dell’epidermide, attraverso la regolazione del differenziamento terminale dei cheratinociti. Una mutazione troncante in ZNF750 è stata associata a una dermatite simil-seborroica con tratti di psoriasi. Per determinare in maniera più approfondita il ruolo biologico di ZNF750, abbiamo creato topi knock-out (KO) per Zfp750 (omologo murino di ZNF750). Abbiamo osservato che i topi KO muoiono subito dopo la nascita a causa di difetti nella barriera epidermica. Inoltre questa alterazione della barriera può essere attribuita a un minor contenuto dei lipidi neutri, inclusi i ceramidi. In particolar modo, questa diminuzione può essere connessa alla downregolazione di 55 geni coinvolti nella biosintesi dei lipidi tra cui SPTLC1, KDSR, ELOVL6, ELOVL7, DGAT2, DEGS2, SMPD1 e SMPD3 la cui espressione potrebbe essere regolata, sia in maniera diretta che indiretta, da ZFP750. Inoltre, parallelamente all’alterazione del pathway metabolico dei lipidi, abbiamo riscontrato anche una deregolazione del differenziamento dei cheratinociti. Così, i nostri studi hanno messo in luce il ruolo fondamentale svolto da ZFP750 nel mantenimento dell’omeostasi dell’epidermide sia attraverso la regolazione della biosintesi dei lipidi che del differenziamento epidermico e potrebbe essere d’aiuto nel migliorare le conoscenze su patologie della pelle dove ZNF750 è mutato o deregolato.