Modulazione dell'attività del recettore LOX-1 attraverso farmaci che riducono il colesterolo

Il recettore LOX-1 è maggiormente espresso in cellule endoteliali ed è il principale recettore delle lipoproteine ossidate a bassa densità (ox-LDL). LOX-1 viene iper-espresso in lesioni aterosclerotiche, ma è noto un suo coinvolgimento anche in patologie cardiovascolari, diabete e tumori. Le statine sono farmaci d’elezione per il trattamento di malattie cardiovascolari. Tuttavia, oltre ad un effetto ipocolesterolizzanti, esse sono in grado di inibire l’espressione del recettore LOX-1, mostrando un meccanismo d’azione indipendente da colesterolo, che però non è stato ancora del tutto caratterizzato. Nella prima parte di questa tesi è stato dimostrato che il recettore LOX-1 esposto in membrana è localizzato nei domini di membrana ricchi di colesterolo e che il trattamento con metil-ciclodestrina o statine causa una distruzione dei domini lipidici di membrana, che si ripercuote su LOX-1 con una riduzione del numero di recettori negli stessi domini (-60%) ed una perdita della sua attività in termini di legame ed internalizzazione delle ox-LDL. LOX-1 è localizzato nei domini lipidici anche in cellule endoteliali primarie derivate da lesioni aterosclerotiche di aorta umana, dove il trattamento con statine causa diminuzione del numero di recettori nei raft lipidici ed una riduzione del fenotipo apoptotico generato dalle LDL ossidate. Nella seconda parte della tesi, è stato possibile estendere gli effetti osservati con la lovastatina alle altre statine disponibili. Tutte statine sono capaci di ridurre il numero di recettori nei domini lipidici di membrana ed impedirne il legame alle ox-LDL, suggerendo una possibile interazione diretta tra statine e LOX-1. Esperimenti di SPR hanno permesso di dimostrare il legame diretto di atorvastatina e lovastatina sul recettore LOX-1. Inoltre, come suggerito da esprimenti di docking molecolare, abbiamo dimostrato che le diverse statine interagiscono con il tunnel idrofobico all’interfaccia tra due monomeri di LOX-1, stabilizzandone il dimero. Tuttavia, le statine non impediscono completamente il legame tra LOX-1 ed LDL ossidate, indicando che il recettore è ancora capace di legare il proprio ligando attraverso la spina basica, nonostante l’occlusione del tunnel idrofobico. Il nuovo effetto delle statine definito nel corso del mio dottorato, potrà risultare molto interessante per il trattamento di patologie cardiovascolari, in cui l’inibizione diretta delle statine verso LOX-1 potrà rappresentare un nuovo campo di utilizzo per questi farmaci.