Perossiredossina 6 come nuovo mediatore del diabete Mellito

Enhanced oxidative stress contributes to the pathogenesis of Diabetes Mellitus (DM) and its complications. Peroxiredoxin 6 (PRDX6) is a key regulator of cellular redox balance, with the peculiar ability to neutralize peroxides, peroxynitrite and phospholipid hydroperoxides. In the present study we aimed to define the role of PRDX6 in the pathophysiology of type 2 diabetes (T2D) using PRDX6 knockout(-/-) mice. Glucose and insulin responses were evaluated respectively by intraperitoneal glucose and insulin tolerance test. Peripheral insulin sensitivity was analyzed by euglycemic hyperinsulinemic clamp, and molecular tools were employed to investigate insulin signaling. Moreover, inflammatory and lipids parameters were evaluated. We demonstrated that PRDX6-/- mice developed a phenotype similar to early stage T2D caused by both reduced glucose-dependent insulin secretion and increased insulin resistance. Impaired insulin signaling was present in PRDX6-/- mice leading to reduction of muscle glucose uptake. Morphological and ultra-structural changes were observed in islets of Langerhans and liver of mutant animals, as well as altered plasma lipid profiles and inflammatory parameters. In conclusion, we demonstrated that PRDX6 is a key mediator of overt hyperglycemia in T2D glucose metabolism opening new perspectives for targeted therapeutic strategies in diabetes care.

Un aumento dello stress ossidativo contribuisce alla patogenesi del Diabete Mellito (DM) e delle sue complicanze. La perossiredossina 6 (PRDX6) è un enzima antiossidante rilevante per il mantenimento dell'omeostasi dello stato redox, con abilità peculiare nella neutralizzazione di perossidi, perossinitriti e fosfolipidi idroperossidi. Lo scopo del presente studio è stato quello di definire il ruolo della PRDX6 nella patofisiologia del diabete di tipo 2 (DT2) utilizzando modelli murini PRDX6 knockout (-/-). Le risposte alle stimolazioni con glucosio e insulina sono state valutate con i rispettivi test di tolleranza. La sensibilità periferica all'insulina è stata determinata attraverso il clamp euglicemico iperinsulinemico, e lo studio molecolare della via di trasduzione del segnale insulinico è stato condotto mediante analisi di Western Blot. Sono stati, inoltre, valutati i parametri infiammatori e quelli coinvolti nel metabolismo lipidico. I risultati ottenuti dimostrano che topi PRDX6-/- sviluppano uno stato precoce di DT2 indotto sia da una ridotta secrezione insulinica glucosio-mediata che da un aumentato stato di insulino resistenza. A livello muscolare questi animali , inoltre, presentano significative alterazioni nella via metabolica dell'insulina, a livello di IRS1, che conducono ad una ridotta captazione del glucosio. Alterazioni morfologiche e ultra strutturali sono state osservate nelle isole di Langerhans e nel fegato di topi PRDX6-/-. Il profilo lipidico e i parametri infiammatori risultano alterati nel -/- rispetto al wt. In conclusione, i nostri dati dimostrato per la prima volta, che la PRDX6 è un mediatore chiave dell'iperglicemia conclamata aprendo interessanti prospettive nelle strategie terapeutiche per la cura del diabete.