Hep-d3: studio pilota sull’impatto della terapia con vitamina d3, peginterferone e ribavirina nei pazienti affetti da epatite cronica da virus c, non responders a precedente trattamento

Background: With current pegylated-interferon (PEG-IFN) and ribavirin (RBV) treatment, over 20% naïve patients (pts) with chronic hepatitis C virus (HCV), genotype 1 (G1), are non responders (NR, no partial or complete early virological response (p/cEVR) at 12 weeks (wks) or HCV-RNA positive at 24 wks of therapy). Re-treatment is minimally effective, especially in advanced disease. Vitamin D (vitD) is considered a potent immunomodulator, reported to improve sustained virological response (SVR) in naive G1 pts. Aim of the study: To investigate whether induction with high dose vitD before antiviral treatment improves the response in G1 HCV NR with advanced hepatic disease. Methods. Twentytwo G1 pts (13 males), with advanced fibrosis (12) or wellcompensated cirrhosis (10), all NR to full-dose weekly PEG-IFN alfa2a/2b + weightbased ribavirin (>80% of the assigned dose and >80% of treatment duration), were enrolled (EUDRACT 2010-019482-28). Pts received vitD 4 wks induction (cholecalciferol, 5000 U/day), followed by PEG-IFN alpha2a (180 mcg/weekly), RBV (1000-1400 mg/day) and vitD (1500 U/day). Baseline serum 25OH-D levels, urinary calcium, liver stiffness (Fibroscan) and HOMA index were measured (see Table). Pts achieving p/cEVR and HCV-RNA negative at 24 wks of therapy were considered responders (R) and treated with PEG-IFN and RBV for other 24-48 wks. NR pts stopped therapy. Results. All patients completed 12 wks of therapy: 11 (50%) achieved EVR (1 c/ EVR, 10 p/EVR), 11 were NR. At 24 wks of therapy, 3 were R, 7 NR, 1 dropped-out. Among 3 R, only 1 patient (with basal liver stiffness in the lower range, low viral load and who achieved cEVR) obtained end of treatment response, the other two pts are ending the 72 wks of therapy. Based on these results the study was interrupted. No pts had clinical side effects related to vitD supplementation. Conclusions. Supplementation with high dose of vitD is safe in G1 HCV NR patients, even in normal basal serum 25(OH)D levels. However, VitD supplementation did not improve the response rate to therapy in this difficult-totreat population. Age (years) 55±9,3 HCV-RNA (UI/ml) 6.63*106 ±10.5*106 25(OH)D (ng/ml) 64±36 Liver Stiffness (KPa) 24.5±17.3 HOMA-index 3.8±2.6 ALT (UI/ml) 98.5±66.4 GGT (UI/ml) 75±65 Calciuria spot (mg/dl) 9.5±3.2

Premesse: Con l’attuale schema terapeutico con interferone peghilato (PEG-IFN) e ribavirina oltre il 20% dei pazienti naïve affetti da epatite cronica da HCV genotipo 1 (G1) sono considerati non responders (NR: assenza di risposta virologica precoce parziale o completa (partial/complete Early Virological Response: p/cEVR) a 12 settimane o HCV-RNA positivo a 24 settimane di terapia). Il ritrattamento è poco efficace, specialmente negli stadi avanzati di malattia epatica. La vitamina D (vit D) è un potente immunomodulatore, che ha migliorato le percentuali di risposta sostenuta alla terapia i pazienti naïve G1. Scopo dello studio: Valutare se la terapia di induzione con alte dosi di vitamina D prima del trattamento antivirale standard aumenti le percentuali di risposta in pazienti HCV positivi G1 NR con malattia epatica avanzata. Metodi: Ventidue pazienti G1 (13 uomini), con fibrosi avanzata (12) o cirrosi ben compensata (10), tutti NR ad un precedente trattamento con dose piena di PEGIFN alfa2a/2b e di ribavirina sulla base del peso (>80% della dose prescritta e >80% della durata del trattamento previsto) sono stati arruolati (EUDRACT 2010-019482-28). Ai pazienti è stata somministrata una terapia di induzione con vit D per quattro settimane (colecalciferolo, 5000 UI/die), seguita da terapia con PEG-IFN alfa2a (180 mcg/settimana), ribavirina (1000-1400 mg/die) e vitD (1500 UI/die). Sono stati misurati i livelli basali di 25(OH)vitamina D, calcio urinario, elastografia epatica (Fibroscan) e l’indice HOMA (vedi tabella). I pazienti che hanno ottenuto una c/pEVR ed erano HCV-RNA negativi a 24 settimane di terapia sono stati considerati responders ed hanno proseguito il trattamento con PEG-IFN e ribavirina per altre 24-48 settimane. I pazienti NR hanno sospeso il trattamento. Risultati: Tutti i pazienti hanno completato le 12 settimane di terapia: 11 (50%) hanno ottenuto una EVR (1 cEVR, 10 pEVR), 11 erano NR. A 24 settimane di terapia, 3 pazienti erano R, 7 NR, 1 ha abbandonato lo studio. Dei 3 R, solo il paziente che aveva ottenuto la cEVR ha completato le 48 settimane di terapia ed ha mantenuto la negativizzazione del virus (end of treatment response: ETR). Questo paziente aveva un basso valore di elastografia epatica ed una bassa carica virale all’inizio del trattamento. Gli altri due pazienti stanno ultimando il trattamento per un totale di 72 settimane. Sulla base di questi risultati poco incoraggianti, la sperimentazione è stata interrotta. Non si sono riscontrati effetti collaterali collegabili all’utilizzo della vitamina D. Conclusioni: la supplementazione di vitamina D ad alte dosi si è dimostrata sicura nei pazienti G1 HCV NR, anche in quelli con livelli basali di 25(OH)D nella norma. La supplementazione non ha però migliorato la percentuale di risposta alla terapia in questo gruppo particolare di pazienti con malattia epatica avanzata, NR e con genotipo non favorevole. Parametro Valore Età (anni) 55±9,3 HCV-RNA (UI/ml) 6.63*106 ±10.5*106 25(OH)D (ng/ml) 64±36 Elastografia epatica (KPa) 24.5±17.3 HOMA-index 3.8±2.6 ALT (UI/ml) 98.5±66.4 GGT (