Variations of inflammatory mediators and α1-antitrypsin levels after lung-volume-reduction surgery for emphysema

Rationale. In emphysema, chronic inflammation, including protease-antiprotease imbalance, is responsible for declining pulmonary function and progressive cachexia. Objective. To evaluate variations of inflammatory mediators and α1-antitrypsin levels after lung-volume-reduction surgery compared to respiratory rehabilitation. Methods. Twenty-eight patients with moderate-to-severe emphysema, who underwent video-assisted thoracoscopic lung-volume-reduction surgery, were compared to 26 similar patients, who refused operation and followed a standardized rehabilitation program, and to a matched healthy group. Respiratory function, body composition, circulating inflammatory mediators and α1-antitrypsin levels were evaluated pre- and 12-month post-treatment. Gene expression levels of inflammatory mediators and protease-antiprotease were assessed in emphysematous specimens from 17 operated patients by matching to normal tissue from resection margins. Measurements and main results. Significant improvements were only obtained after surgery in respiratory function (one-second forced expiratory volume +25.2%, p<0.0001; residual volume -19.5%, p<0.0001; diffusion lung-capacity for carbon-monoxide +3.3%, p<0.05) and body composition (fat-free mass +6.5%, p<0.01; fat mass +11.9%, p<0.01), with decrement of circulating inflammatory mediators (tumor-necrosis-factor-α -22.2%, p<0.001; interleukin-6 -24.5%, p<0.001; interleukin-8 -20.0%, p<0.001) and increment of antiprotease levels (α1-antitrypsin +27.0%, p<0.001). Supportive gene expression analysis demonstrated active inflammation and protease hyperactivity in the resected emphysematous tissue. Reduction of tumor-necrosis-factor-α and interleukin-6 and increment of α1-antitrypsin levels significantly correlated with reduction of residual volume (p=0.03, p=0.009, p=0.001, respectively), and partially with increment of fat-free mass (p=0.03, p=0.02, p=0.09, respectively). Conclusions. Lung-volume-reduction surgery significantly reduced circulating inflammatory mediators and increased antiprotease levels over respiratory rehabilitation, also improving respiratory function and nutritional status. Correlations of inflammatory mediators and antiprotease levels with residual volume and partly with body composition suggests that elimination of inflammatory emphysematous tissue may explain clinical improvements after surgery.

Razionale. L’infiammazione cronica, con squilibrio della proteasi-antiproteasi, è responsabile nell’enfisema del declino della funzione polmonare e della progressiva cachessia. Obiettivo. Valutare le variazioni dei livelli di vari mediatori infiammatori e di α1-antitripsina dopo chirurgia di riduzione di volume polmonare rispetto alla riabilitazione respiratoria. Metodi. Ventotto pazienti con enfisema di grado moderato-severo, sottoposti a chirurgia di riduzione di volume polmonare con tecnica video-toracoscopica, sono stati confrontati con 26 pazienti dalle caratteristiche simili che, rifiutato l’intervento, hanno seguito un programma standard di riabilitazione respiratoria, e con un gruppo di soggetti sani di pari età e sesso. La funzione respiratoria, la composizione corporea, i mediatori infiammatori circolanti ed i livelli di α1-antitripsina sono stati valutati prima e 12 mesi dopo i rispettivi trattamenti. I livelli di espressione genica dei mediatori infiammatori e delle proteasi-antiproteasi sono stati valutati in campioni di tessuto enfisematoso prelevati da 17 pazienti sottoposti ad intervento e confrontati con il tessuto normale presente nei margini di resezione dei medesimi campioni. Misurazioni e risultati principali. Solo dopo l’intervento sono stati osservati miglioramenti significativi nella funzione respiratoria (volume espiratorio forzato in 1 secondo +25.2%, p<0.0001; volume residuo -19.5%, p<0.0001; capacità polmonare di diffusione del monossido di carbonio +3.3%, p<0.05) e composizione corporea (massa magra +6.5%, p<0.01; massa grassa +11.9%, p<0.01), con riduzione dei mediatori infiammatori circolanti (tumor-necrosis-factor-α -22.2%, p<0.001; interleuchina-6 -24.5%, p<0.001; interleuchina-8 -20.0%, p<0.001) ed aumento dei livelli delle antiproteasi (α1-antitripsina +27.0%, p<0.001). L’analisi dell’espressione genica ha mostrato attiva infiammazione e iperattività delle proteasi nel tessuto enfisematoso asportato. La riduzione di tumor-necrosis-factor-α e di interleuchina-6 e l’aumento dei livelli di α1-antitripsina sono risultati significativamente correlati con la riduzione di volume residuo (rispettivamente p=0.03, p=0.009 e p=0.001), ed in parte con l’aumento della massa magra (rispettivamente p=0.03, p=0.02 e p=0.09). Conclusioni. La chirurgia di riduzione di volume polmonare riduce significativamente i mediatori infiammatori circolanti ed aumenta i livelli di antiproteasi rispetto alla riabilitazione respiratoria, migliorando anche la funzione respiratoria e lo stato nutrizionale. Le correlazioni dei mediatori infiammatori e dei livelli di proteasi con il volume residuo ed, in parte, con la composizione corporea, suggerisce che l’eliminazione del tessuto infiammatorio enfisematoso possa spiegare i miglioramenti clinici dopo l’intervento chirurgico.