Setdb1: a novel interactor of ΔNp63α, involved in breast tumorigenesis

ΔNp63α has been widely studied in breast cancer, and recent studies indicate that it is involved in both breast tumorigenesis and self-renewal potential of breast cancer stem cells. Although the p63 transcriptional profile has been extensively characterized, our knowledge about p63 binding partners, potentially involved in the regulation of breast tumor progression, is limited. Here, we performed the yeast-twohybrid approach to identify p63α interactors involved in breast tumorigenesis. We found that Setdb1, a histone lysine methyltransferase, interacts with ΔNp63α and that this interaction contributes to p63 protein stability. Setdb1 is often amplified in primary breast tumours and its depletion confers growth disadvantage to breast cancer cells. Also, we identified a list of thirty genes repressed by ΔNp63 in a Setdb1dependent manner and the expression of four of them is positively correlated to survival of breast cancer patients. These results suggest that p63 and Setdb1 may have diagnostic and prognostic potential via the repression of common target genes.

ΔNp63α è un fattore trascrizionale ampiamente studiato nel cancro alla mammella. Studi recenti indicano che esso è implicato nella tumorigenesi e nell’auto-rinnovamento delle cellule staminali di suddetto cancro. Anche se il profilo trascrizionale di p63 è stato ampiamente caratterizzato, la nostra conoscenza sui suoi possibili interattori implicati nella regolazione del cancro alla mammella è limitata. In questo lavoro abbiamo inizialmente effettuato un saggio di doppio ibrido per cercare dei putativi interattori della proteina che potessero avere un ruolo nella tumorigenicità del cancro al seno. Fra questi, abbiamo identificato Setdb1, una istone lisina metiltrasferasi, che interagisce specificamente con l’isoforma alfa troncata della proteina, ΔNp63α, interazione che contribuisce alla stabilità di p63. Setdb1 risulta essere amplificato nei tumori primari della mammella e la sua assenza rende le cellule tumorali meno prone alla crescita. Abbiamo inoltre trovato trenta geni che risultano aumentare dopo il silenziamento di Setdb1 o p63 (quindi geni che sono repressi da entrambe le proteine) e l’espressione di quattro di essi risulta essere positivamente correlata alla sopravvivenza dei pazienti di cancro al seno. Questi risultati suggeriscono che p63 e Setdb1 potrebbero agire come oncogeni in questo tipo di cancro andando a reprimere dei geni che si comportano da soppressori dei tumori.