Thrombophilia, systemic inflammation and prevention of cardiovascular disease in children and adolescents with HIV infection

Atherosclerosis begins early in the lifetime and, as for other cardiovascular diseases associated with thrombosis, appears more relevant and anticipated in HIV-infected patients after combination antiretroviral therapy (cART) has reduced AIDS-related diseases and has improved survival. Systemic chronic inflammation, a condition associated with HIV, could have a role in determining anticipated cardiovascular diseases since it is a risk factor for atherosclerosis. The association between viral replication, inflammation and coagulation abnormalities in a cohort of HIV-infected children and adolescents was investigated as aim of this research project. In a first part of the research, prevalence of metabolic syndrome (hyper-cholesterolemia, hyper-trigliceridemia, hyper-glicemia), well characterized in adults on antiretroviral treatment, was studied in the cohort of children and adolescents. In the second part, assays on thrombophilia (protein S, protein C anticoagulant and antithrombin activity), were done together with fibrinogen, D-dimer, high-sensitive C-reactive protein, homocysteine and metabolic exams. Patients with high viral load (HVL, HIV-RNA>1000 copies/ml) were compared with those in patients with a lower replication (LVL), adjusting for other demographic, clinical and therapeutic covariates. Eighty-eight patients (mean age 13.5 years, CD4 30%, 72% with LVL) were enrolled. A prevalence of protein S and protein C deficiency of 51 and 8% was, respectively, found. HVL group compared to LVL showed a significant reduction of protein S, protein C and antithrombin activities, and an increase of D-dimer levels. The independent association of HVL with decreased protein S activity (-11.2%, P=0.04) and increased D-dimer levels (+0.13mg/ml, P=0.004) was confirmed in the multivariate model. In conclusion HIV-infected children and adolescents present high prevalence of thrombophilic abnormalities. The multivariate model confirmed that high viral replication is independently associated with decrease of protein S and increase of D-dimer, suggesting the advantage of suppressive therapy on coagulation homeostasis and the opportunity of an active control of cardiovascular risk factors starting at a younger age.

La malattia aterosclerotica inizia già dalla seconda decade di vita. Insieme ai tradizionali fattori di rischio associati (fumo, colesterolo, ipertensione) negli ultimi anni si è andata caratterizzando il ruolo dell’infiammazione, risultata, da studi di base confermati da numerose osservazioni cliniche, una componente patogenetica rilevante nell’insorgenza e progressione della lesione aterosclerotica. Patologie associate ad infiammazione sistemica come il Lupus Eritematoso o la malattia di Kawasaki sono considerate condizioni a rischio moderato di aterosclerosi in età pediatrica. Anche l’infezione da HIV si associa ad alti livelli di infiammazione sistemica, fattore con un ruolo riconosciuto da tempo nell’accelerare l’immunodeficienza caratteristica della malattia. L’introduzione della cART (terapia antiretrovirale di combinazione) ha consentito negli ultimo 15 anni una riduzione straordinaria dell’incidenza di malattie opportunistiche associate all’AIDS (Sindrome da Immunodeficienza Acquisita), e una riduzione della mortalità, ma si è contemporaneamente assistito ad un aumento dell’incidenza di malattie non associate ad immunodeficienza, tra cui un ruolo principale è costituito dall’aterosclerosi e alle altre malattie cardiovascolari associate alla trombosi. Nell’adulto un recente trial randomizzato (SMART trial) ha mostrato che la replicazione virale incontrollata risulta essere un fattore di rischio non solo per la progressione dell’immunodeficienza, ma anche per l’incidenza e mortalità da malattia cardiovascolare. Il ruolo dell’infezione da HIV come fattore di rischio per l’aterosclerosi e le malattie cardiovascolari è poco conosciuto in età pediatrica, popolazione in cui, anche se è minore l’incidenza di manifestazioni cliniche, tale indagine è resa più appropriata per il minore ruolo concomitante di altri fattori confondenti (es. ipertensione, iperglicemia). In una prima fase del progetto di ricerca è stata indagata la prevalenza in bambini ed adolescenti con infezione da HIV seguiti presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, della sindrome metabolica (ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia), già descritta e caratterizzata nei pazienti adulti con infezione da HIV in trattamento con farmaci antiretrovirali. Successivamente, e per la prima volta, è stata indagata l’associazione tra replicazione virale, infiammazione sistemica e anomalie della coagulazione (trombofilia) in una coorte di bambini e adolescenti con infezione da HIV, producendo dati originali pubblicati nel Febbraio 2010 (Pontrelli et al, AIDS). Sono stati studiati i livelli di attività della proteina S e proteina C anticoagulante e dell’antitrombina, insieme con il fibrinogeno, il D-dimero, la proteina C-reattiva e l’omocisteina. L’ipotesi che la viremia HIV determinasse aumento dei markers di infiammazione e alterazione dei markers di coagualazione è stata verificata confrontando i valori in pazienti con alta viremia (HVL, High Viral Load: HIV-RNA>1000 copie/mL) con i valori dei pazienti a bassa viremia (Low Viral Load, LVL: HIV-RNA<1000 copie/mL). All’analisi univariata è seguita un’analisi multivariata che ha valutato il ruolo di altre variabili demografiche, cliniche e terapeutiche potenzialmente confondenti. Sono stati arruolati un totale di ottantotto pazienti (età media 13.5 anni, CD4 medi 30%, 72% pazienti nel gruppo LVL). Lo studio ha evidenziato un deficit di proteina S e C anticoagulante rispettivamente del 51 e 8%. I pazienti nel gruppo HVL hanno presentato una riduzione significativa dei livelli di proteina S, proteina C e antitrombina, ed un aumento dei livelli di D-dimero. La riduzione di proteina S (-11.2%, P=0.04) e l’aumento di D-dimero (+0.13mg/ml, P=0.004) sono risultati associati in maniera indipendente con l’alta viremia anche nell’analisi multivariata. In conclusione lo studio ha dimostrato che in era cART, bambini ed adolescenti con infezione da HIV presentano un’alta prevalenza di alterazioni trombofiliche. L’analisi multivariata ha mostrato che la replicazione virale si associa in maniera significativa ed indipendente alla diminuizione della proteina S anticoagulante e all’aumento di D-dimero, suggerendo il vantaggio della terapia soppressiva sul mantenimento dell’omeostasi coagulativa e l’opportunità di una prevenzione attiva di tutti i fattori di rischio cardiovascolari a partire dall’età pediatrica.