Pharmacokinetics of gemcitabine at fixed dose rate infusion in patients with normal and impaired hepatic function

Background: Gemcitabine (dFdC) can be administered at standard 30 minutes infusion or at fixed dose rate (FDR) infusion to maximize the rate of triphosphate accumulation, its major intracellular metabolite. The standard 30 minutes infusion requires dose adjustment in patients with organ dysfunction, especially in patients with baseline elevated bilirubin levels. On the other hand, FDR infusion is burdened by increased hematological toxicity. Materials and Methods: In this prospective study, patients with pancreatic or biliary tract carcinoma and normal or impaired liver function tests were considered eligible. Patients were accrued according to the following criteria: 1) serum bilirubin <1.6 mg/dl, and AST, ALT <2 ULN (cohort I): 2) serum bilirubin >1.6 mg/dl, and/or AST, ALT >2 ULN (cohort II). Gemcitabine 1000 mg/m2 at FDR infusion was administered on days 1,8,15 every 28 days. The pharmacokinetic analysis of gemcitabine and its metabolite difluorodeoxyuridine (dFdU) was performed with HPLC-MS/MS assay at cycle 1 and 2. Results: Thirteen patients were enrolled, four in cohort I and nine in cohort II. All patients were assessable for toxicity and pharmacokinetic analysis. Grade and rate of toxicities were similar in both groups, and patients with elevation of bilirubin and/or transaminases did not require dose reduction of gemcitabine. Pharmacokinetic analysis revealed a reduction of the experimental area under the concentration time curve (AUCexp) for dFdC and dFdU in patients with hepatic dysfunction when compared with patients with normal liver function. All the other pharmacokinetic parameters results similar in the two cohorts. No statistical difference was demonstrated for all the parameters evaluated between cycle 1 and cycle 2 in the two groups. Conclusion: Gemcitabine 1000 mg/m2 at fixed dose rate infusion can be administered in patients with altered hepatic function without causing additional toxicity compared with patients with normal liver function.

Introduzione: La gemcitabina (dFdC) può essere somministrata in infusione standard di 30 minuti o in infusione protratta (FDR) al fine di ottimizzare l' accumulo del trifosfato, il suo maggiore metabolita attivo. L'infusione standard di 30 minuti richiede modifiche di dose in pazienti con disfunzione d' organo, in particolare in soggetti con elevati livelli di bilirubina sierica. L' infusione protratta è, però, gravata da un' aumentata tossicità  ematologica. Materiali e Metodi: In questo studio prospettico sono stati considerati eleggibili pazienti con tumore del pancreas o delle vie biliari e funzione epatica normale o alterata. I pazienti sono stati arruolati in accordo con i seguenti criteri: 1) bilirubina sierica <1.6 mg/dl e AST, ALT <2 ULN (coorte I): 2) bilirubina sierica >1.6 mg/dl, e/o AST, ALT >2 ULN (coorte II). La gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1000 mg/m2 in infusione protratta nei giorni 1,8,15 ogni 28 giorni. La farmacocinetica della gemcitabina e del suo metabolita difluorodeossiuridina (dFdU) è stata analizzata con HPLC-MS/MS al ciclo 1 e 2. Risultati: Sono stati arruolati 13 pazienti: 4 nella coorte I e 9 nella coorte II. Tutti i pazienti sono stati valutati per la tossicità  e per l' analisi farmacocinetica. Il grado e l'incidenza di tossicità  sono stati simili nei due gruppi, e pazienti con elevati livelli di bilirubina e/o transaminasi non hanno richiesto riduzione di dose. L' analisi farmacocinetica ha evidenziato una riduzione dell' AUC (area under the concentration time curve) della gemcitabina e del suo metabolita in pazienti con difunzione epatica, quando confrontati con pazienti con funzione epatica normale. Tutti gli altri parametri farmacocinetici valutati sono risultati simili nei due gruppi. Non è stata rilevata nessuna differenza statisticamente significativa nei valori farmacocinetici analizzati tra il primo ed il secondo ciclo nelle due coorti. Conclusioni: La gemcitabina alla dose di 1000 mg/m2 in infusione protratta può essere somministrata in pazienti con alterata funzionalità  epatica senza aumento della tossicità rispetto a pazienti con funzione epatica normale.