Alterazione della sottopopolazione linfocitaria endometriale in donne con sindrome dell’ovaio policistico e poliabortività

I risultati del presente studio dimostrano che nell’endometrio secretivo di giovani donne affette da PCOS la percentuale di cellule uNK CD56+ CD16- e CD56 bright CD16- è significativamente più bassa, mentre la percentuale di linfociti endometriali CD3+ risulta significativamente maggiore se confrontata con l’endometrio secretivo di giovani donne normo-ovulatorie. La PCOS è una comune endocrinopatia caratterizzata da oligoanovulazione ed elevati livelli di androgeni circolanti o evidenza di iperandrogenismo dopo esclusione tutte le altre potenziali causa. L’infertilità associata a PCOS deriva in parte da anovulazione cronica e scarsa qualità degli oociti, ma molte evidenze sperimentali suggeriscono che le anomalie endocrinologiche e metaboliche (estrogeni cronicamente non contrastati, iperandrogenismo e iperinsulinemia) influenzano negativamente la recettività endometriale e dunque l’impianto embrionario, causando infertilità ed aborti ricorrenti. L’endometrio umano è un tessuto ormono-steroideo dipendente la cui componente cellulare e tissutale cresce e si rimodella in risposta ai cambiamenti degli ormoni circolanti in un normale ciclo ovulatorio. Sette-dieci giorni dopo l’ovulazione, l’endometrio diventa recettivo all’impianto dell’embrione in un intervallo temporale chiamato ‘finestra di impianto’. Le cellule stromali endometriali sono sottoposte ad un processo di decidualizzazione in risposta al progesterone, processo che è caratterizzato dal cambiamento del citoscheletro (down-regulation dell’actina della muscolatura liscia). A tale fenomeno intervengono anche la prolattina, una serie di fattori crescita insulino-simili (IGFs), proteine che legano gli IGF (IGFBPs), recettori dell’insulina, relaxina ed altri. Il processo di decidualizzazione è importante per regolare l’invasione del trofoblasto e stabilire un enviroment immunomodulante nello stroma, che dovrebbe permettere l’impianto. Parte integrante di tale fenomeno di decidualizzazone è un aumento significativo di cellule uNK . Infatti, il numero di cellule endometriali NK CD56 bright CD16- è basso nella fase proliferativa, ma aumenta considerevolmente dopo l’ovulazione e raggiunge un picco nella fase secretiva. Gli ormoni steroidei femminili sembrano regolare il numero delle cellule uNK, soprattutto il progesterone, sembra giocare un ruolo indiretto nella fase secretiva, attraverso la produzione di IL-15, che agisce sia stimolando la proliferazione delle cellule uNK già in loco sia mediante reclutamento e differenziazione delle cellule NK periferiche verso l’utero. Uno studio recente ha dimostrato che le cellule uNK sono prive dell’espressione del recettore ERa e del PR ma esprimono il recettore estrogenico b1 (ERb1) e il recettore glucocorticoide (GR) suggerendo che estrogeni e glucocorticoidi potrebbero agire direttamente sulle cellule uNK attraverso i recettori specifici ERb1 e GR che infatti aumentano in fase secretiva proprio quando le uNK raggiungono il loro picco. Nelle pazienti con PCOS è stata riportata recentemente in letteratura, la mancanza di una down regulation normale dei recettori degli androgeni e degli estrogeni (AR e ERa) nell’endometrio, nella finestra di impianto. Donne con PCOS esibiscono, nella fase secretiva, un’espressione endometriale di AR ed ERa superiore se comparata a controlli di donne fertili normali probabilmente dovuto a cicli anovulatori e perciò dunque a bassi livelli di progesterone non adeguati ad agire sull’endometrio. Questo suggerisce che, sebbene si verifichi l’ovulazione, l’endometrio non è sottoposto a cambiamenti fisiologici del processo di decidualizzazione come precedentemente descritto, presumibilmente dovuto ad azione inadeguata del progesterone ed una aumentata esposizione all’E2, sebbene la disregolazione dovuta ad elevati livelli di androgeni o di insulina non possa essere esclusa. In accordo, i risultati dei nostri studi hanno confermato un processo di decidualizzazione alterato in donne con PCOS, anche nei casi in cui si sia verificata l’ovulazione, con la mancanza di un fisiologico aumento di cellule u NK CD56+ CD16- e di CD56 bright CD16- in fase secretiva e con una persistenza anomala di un’aumentata proporzione di CD3+ endometriali. La maggiore percentuale di cellule CD3+ con attività citolitica, potrebbe influire sull’invasione trofoblastica e sul successo dell’impianto. A sua volta, la percentuale minore di cellule CD56+ CD16-e di CD56 bright CD16- nell’endometrio secretivo di pazienti PCOS potrebbe spiegare la diminuita secrezione, riportata in letteratura, delle proteine immunomodulatrici come galactina-1 e glicodelina A che si riscontra nell’endometrio di donne con PCOS. Infatti, una analisi recente dell’espressione genica delle cellule NK nella decidua umana riporta una overespressione selettiva di queste molecole con potenziale immunomodulatore da parte delle cellule uNK, suggerendo che le cellule uNK contribuiscono, con la secrezione di tali proteine, alla creazione di un ambiente localmente immunosoppressivo di fondamentale importanza per il processo di impianto. In conclusione il presente studio dimostra una fluttuazione anomala dei linfociti endometriali durante il ciclo mestruale di donne con PCOS supportando l’ipotesi sempre più accreditata in letteratura che lo scarso potenziale riproduttivo con una maggiore percentuale di abortività spontanea osservata in queste pazienti, anche se è ripristinata l’ovulazione, sia dovuta ad anomalie endometriali complesse.