Mutazioni del gene INS come causa di diabete neonatale permanente/dell’infanzia

Il Diabete Neonatale Permanente (PNDM) è una rara patologia che vede l'insorgere di un fenotipo diabetico entro in primi 6 mesi di vita. Al momento di iniziare questo Dottorato di Ricerca sono noti solo alcuni geni responsabili del PNDM. Da un punto di vista di frequenza di casi attribuibili, i più rilevanti sono KCNJ11 e SUR1 entrambi codificanti per una porzione del canale del K+ della -cellule pancreatiche. Pazienti recanti mutazioni in questi geni possono essere svezzati dalla classica terapia insulinica e iniziare una terapia a base di sulfaniluree. Nel nostro laboratorio abbiamo selezionato una casistica di pazienti PNDM e ne abbiamo sequenziato il gene dell'insulina per verificare se recasse mutazioni. In questo modo abbiamo identificato 7 mutazioni eterozigoti diverse nel gene dell'insulina in 9 pazienti (con l'aggiunta di due casi familiari), per una frequenza pari a ~25% dei casi di PNDM. Mediante studi funzionali in vitro abbiamo successivamente dimostrato che tali mutazioni sono in grado di indurre stress da reticolo endoplasmatico che causa a sua volta apoptosi -cellulare. In questo modo siamo stati i primi a provare che le mutazioni nel gene dell'insulina sono direttamente responsabili del PNDM. In un secondo tempo abbiamo ricercato le medesime mutazioni in una casistica di pazienti diagnosticati clinicamente come diabetici di tipo 1 ma per i quali non è mai stata trovata positività per nessun autoanticorpo. Anche in questo caso abbiamo trovato 2 mutanti insulina su 7 pazienti selezionati, contribuendo quindi in modo determinante ad una corretta diagnosi. Contrariamente a quanto accade nel caso dei mutanti in KCNJ11 e SUR1, i mutanti nel gene dell'insulina non possono essere curati con antidiabetici orali e la ricaduta principale e più immediata della nostra scoperta coinvolge il campo del counseling genetico, anche se non è da escludere il futuro impiego di terapie che sono solo sperimentali al momento (trapianto di isole, terapia genica, rigenerazione cellulare). Infine i nostri risultati confermano una volta di più quanto sia stretta la relazione tra lo stress da reticolo endoplasmatico nelle -cellule pancreatiche e il diabete, relazione 54 che è apparsa sempre più evidente negli ultimi anni specialmente per quanto riguarda il diabete di tipo 2. Studiare una condizione estrema ma rara come il PNDM può quindi fornire importanti informazioni anche riguardo una patologia numericamente più rilevante come il diabete di tipo 2.