The endocannabinoid system plays a fundamental role in the regulation of synaptic transmission. Exposure to stressful or rewarding events triggers synaptic adaptations in many brain areas. The activity of the endocannabinoid system in stress-responsive neural circuits and central reward pathway suggests that it may be involved in the behavioural responses and synaptic effects typical of stress, drug addiction an other forms of reward-based behaviors. In the present study, by means of electrophysiological recordings we found that social defeat stress, induced in mice by exposure to aggression, and natural rewards such as running wheel and sucrose consumption, alter in opposite way the cannabinoid CB1 receptor-mediated control of synaptic transmission in the striatum. The striatum plays a central role in motor, cognitive and emotional functions modulated by stress and rewarding agents, and contains high levels of cannabinoid receptors controlling both excitatory and inhibitory synaptic transmission . We found that the presynaptic inhibition of GABAergic inhibitory postsynaptic currents induced by the cannabinoid CB1 receptor agonist HU210 was abolished after chronic stress exposure, whereas it was remarkably potentiated after running wheel and sucrose consumption. In contrast, the sensitivity of glutamate synapses to CB1 receptor stimulation was unaltered, as well as that of GABA synapses to the stimulation of other presynaptic receptors such as GABAB. The alterations of cannabinoid CB1 receptor-mediated responses were slowly reversible and were also detectable following the mobilization of endocannabinoids by metabotropic glutamate receptor 5 stimulation. Finally, we found that the up-regulation of cannabinoid transmission induced by wheel running or sucrose played a crucial role in the protective effects of these environmental manipulations against the motor and synaptic consequences of stress. Since BDNF also play a role in the emotional consequences of stress and of rewarding experiences, we have extended our study to address the functional interplay between BDNF and cannabinoid CB1 receptors in the striatum. We found that BDNF potently inhibits CB1 receptor function in the striatum. The action of BDNF on CB1 receptor function was tyrosine kinase dependent, and was complete even after receptor sensitization with behavioral manipulations activating the reward system. BDNF-mediated regulation of striatal CB1 receptors might have relevant roles in cognitive and behavioral functions and targeting cannabinoid CB1 receptors or endocannabinoid metabolism might be a valuable option to treat stress-associated neuropsychiatric conditions.

Gli endocannabinoidi giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della trasmissione sinaptica. L’esposizione ad eventi stressanti o gratificanti induce modificazioni sinaptiche nelle diverse aree cerebrali. L’attività del sistema degli endocannabinoidi nei circuiti neuronali coinvolti nelle risposte allo stress e alla gratificazione (reward) suggerisce il suo coinvolgimento nelle risposte comportamentali e negli adattamenti a livello sinaptico tipiche dello stress, delle droghe d’abuso ed altre forme di comportamenti reward dipendenti. In questo studio, mediante l’utilizzo di registrazioni elettrofisiologiche abbiamo dimostrato che lo stress indotto in topi cronicamente esposti ad aggressione (social defeat stress) e reward naturali come arricchimento ambientale e consumo di una soluzione contenente saccarosio (3%), alterano in modo opposto il controllo delle trasmissione sinaptica mediato dai recettori dei cannabinoidi CB1 nello striato. Lo striato svolge un ruolo centrale nelle funzioni motorie comportamentali ed emotive modulate dallo stress e da eventi gratificanti; in questa struttura i recettori CB1 sono espressi a livelli elevati modulando la trasmissione sinaptica sia inibitoria che eccitatoria. Nel corso di questo lavoro, abbiamo dimostrato che l’ inibizione presinaptica delle correnti GABAergiche inibitorie indotta dall’agonista dei recettori CB1 HU210, è abolita in topi esposti a stress cronico, mentre risulta significativamente potenziata a seguito di trattamenti gratificanti quali arricchimento ambientale e consumo di saccarosio. La sensibilità dei recettori CB1 espressi sui terminali glutammatergici risulta invece inalterata, così come quella dei recettori GABAB espressi presinapticamente sulle sinapsi GABAergiche, suggerendo che le alterazioni registrate in cellule di animali esposti ai protocolli di stress e reward, siano limitate ai recettori presinaptici CB1 GABAergici. Le alterazioni delle risposte CB1 mediate sono lentamente reversibili e sono riscontrabili anche a seguito della stimolazione dei recettori metabotropici del glutammato 5, responsabili della mobilizzazione dei cannabinoidi endogeni. Abbiamo inoltre osservato che l’aumento dell’ inibizione presinaptica delle correnti GABAergiche inibitorie CB1-mediata a seguito di trattamenti gratificanti quali arricchimento ambientale e consumo di saccarosio, svolge un ruolo cruciale di protezione dalle conseguenze sinaptiche e comportamentali indotte da stress. Infine, abbiamo esteso i nostri studi all’interazione tra i recettori CB1 e il BDNF, molecola coinvolta nelle conseguenze comportamentali delle esperienze di stress e di gratificazione. Il BDNF inibisce l’attività dei CB1 nello striato, attraverso un meccanismo tirosina chinasi dipendente e questa inibizione è riscontrabile anche a seguito della sensitizzazione reward-mediata di questi recettori. La regolazione BDNF mediata dei recettori CB1 potrebbe avere un ruolo rilevante nelle funzioni cognitive e comportamentali, mentre un’azione diretta sui recettori CB1 e sul metabolismo degli endocannabinoidi potrebbe essere valutato nel trattamento di disturbi neuropsichiatrici associati allo stress.

De Chiara, V. (2010). The role of endocannabinoid system in stress e natural reward.

The role of endocannabinoid system in stress e natural reward

DE CHIARA, VALENTINA
2010-01-14

Abstract

Gli endocannabinoidi giocano un ruolo fondamentale nella regolazione della trasmissione sinaptica. L’esposizione ad eventi stressanti o gratificanti induce modificazioni sinaptiche nelle diverse aree cerebrali. L’attività del sistema degli endocannabinoidi nei circuiti neuronali coinvolti nelle risposte allo stress e alla gratificazione (reward) suggerisce il suo coinvolgimento nelle risposte comportamentali e negli adattamenti a livello sinaptico tipiche dello stress, delle droghe d’abuso ed altre forme di comportamenti reward dipendenti. In questo studio, mediante l’utilizzo di registrazioni elettrofisiologiche abbiamo dimostrato che lo stress indotto in topi cronicamente esposti ad aggressione (social defeat stress) e reward naturali come arricchimento ambientale e consumo di una soluzione contenente saccarosio (3%), alterano in modo opposto il controllo delle trasmissione sinaptica mediato dai recettori dei cannabinoidi CB1 nello striato. Lo striato svolge un ruolo centrale nelle funzioni motorie comportamentali ed emotive modulate dallo stress e da eventi gratificanti; in questa struttura i recettori CB1 sono espressi a livelli elevati modulando la trasmissione sinaptica sia inibitoria che eccitatoria. Nel corso di questo lavoro, abbiamo dimostrato che l’ inibizione presinaptica delle correnti GABAergiche inibitorie indotta dall’agonista dei recettori CB1 HU210, è abolita in topi esposti a stress cronico, mentre risulta significativamente potenziata a seguito di trattamenti gratificanti quali arricchimento ambientale e consumo di saccarosio. La sensibilità dei recettori CB1 espressi sui terminali glutammatergici risulta invece inalterata, così come quella dei recettori GABAB espressi presinapticamente sulle sinapsi GABAergiche, suggerendo che le alterazioni registrate in cellule di animali esposti ai protocolli di stress e reward, siano limitate ai recettori presinaptici CB1 GABAergici. Le alterazioni delle risposte CB1 mediate sono lentamente reversibili e sono riscontrabili anche a seguito della stimolazione dei recettori metabotropici del glutammato 5, responsabili della mobilizzazione dei cannabinoidi endogeni. Abbiamo inoltre osservato che l’aumento dell’ inibizione presinaptica delle correnti GABAergiche inibitorie CB1-mediata a seguito di trattamenti gratificanti quali arricchimento ambientale e consumo di saccarosio, svolge un ruolo cruciale di protezione dalle conseguenze sinaptiche e comportamentali indotte da stress. Infine, abbiamo esteso i nostri studi all’interazione tra i recettori CB1 e il BDNF, molecola coinvolta nelle conseguenze comportamentali delle esperienze di stress e di gratificazione. Il BDNF inibisce l’attività dei CB1 nello striato, attraverso un meccanismo tirosina chinasi dipendente e questa inibizione è riscontrabile anche a seguito della sensitizzazione reward-mediata di questi recettori. La regolazione BDNF mediata dei recettori CB1 potrebbe avere un ruolo rilevante nelle funzioni cognitive e comportamentali, mentre un’azione diretta sui recettori CB1 e sul metabolismo degli endocannabinoidi potrebbe essere valutato nel trattamento di disturbi neuropsichiatrici associati allo stress.
A.A. 2009/2010
Neuroscienze
22.
The endocannabinoid system plays a fundamental role in the regulation of synaptic transmission. Exposure to stressful or rewarding events triggers synaptic adaptations in many brain areas. The activity of the endocannabinoid system in stress-responsive neural circuits and central reward pathway suggests that it may be involved in the behavioural responses and synaptic effects typical of stress, drug addiction an other forms of reward-based behaviors. In the present study, by means of electrophysiological recordings we found that social defeat stress, induced in mice by exposure to aggression, and natural rewards such as running wheel and sucrose consumption, alter in opposite way the cannabinoid CB1 receptor-mediated control of synaptic transmission in the striatum. The striatum plays a central role in motor, cognitive and emotional functions modulated by stress and rewarding agents, and contains high levels of cannabinoid receptors controlling both excitatory and inhibitory synaptic transmission . We found that the presynaptic inhibition of GABAergic inhibitory postsynaptic currents induced by the cannabinoid CB1 receptor agonist HU210 was abolished after chronic stress exposure, whereas it was remarkably potentiated after running wheel and sucrose consumption. In contrast, the sensitivity of glutamate synapses to CB1 receptor stimulation was unaltered, as well as that of GABA synapses to the stimulation of other presynaptic receptors such as GABAB. The alterations of cannabinoid CB1 receptor-mediated responses were slowly reversible and were also detectable following the mobilization of endocannabinoids by metabotropic glutamate receptor 5 stimulation. Finally, we found that the up-regulation of cannabinoid transmission induced by wheel running or sucrose played a crucial role in the protective effects of these environmental manipulations against the motor and synaptic consequences of stress. Since BDNF also play a role in the emotional consequences of stress and of rewarding experiences, we have extended our study to address the functional interplay between BDNF and cannabinoid CB1 receptors in the striatum. We found that BDNF potently inhibits CB1 receptor function in the striatum. The action of BDNF on CB1 receptor function was tyrosine kinase dependent, and was complete even after receptor sensitization with behavioral manipulations activating the reward system. BDNF-mediated regulation of striatal CB1 receptors might have relevant roles in cognitive and behavioral functions and targeting cannabinoid CB1 receptors or endocannabinoid metabolism might be a valuable option to treat stress-associated neuropsychiatric conditions.
elctrophysiology; cannabinoid; natural reward; stress; BDNF
Settore MED/26 - Neurologia
English
Tesi di dottorato
De Chiara, V. (2010). The role of endocannabinoid system in stress e natural reward.
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