Placenta growth factor is a survival factor for human malignant mesothelioma cells

Placenta growth factor (PlGF) is a key regulator of pathological angiogenesis and its overexpression has been linked to neoplastic progression. To assess whether PlGF could have a role in malignant mesothelioma (MM), we analyzed the expression of PlGF, VEGF, and their cognate receptors (VEGF-R1 and VEGF-R2) and coreceptors (neuropilin-1 and neuropilin-2) in MM cell lines as well as in resected MM tissues, hyperplastic/reactive mesothelium and normal mesothelium. MM cell cultures expressed both ligands and the associated receptors to a variable extent and released different amounts of PlGF. As assessed by immunohistochemistry, PlGF expression was switched on in hyperplastic/reactive compared to normal mesothelium. Moreover, 74 and 94% of MM tissues overexpressed PlGF and VEGF-R1, respectively (p<0.05). Administration of recombinant PlGF-2 did not elicit a significant stimulation of MM cell growth, while it was associated with a transient phosphorylation of Akt, suggesting that PlGF-2 could activate downstream effectors of cytoprotective and anti-apototic signals via VEGF-R1 in MM cells. Indeed, the administration of an anti-PlGF antibody was found to cause a significant reduction of MM cell survival. In conclusion, our data demonstrate that, by acting as a survival factor, PlGF can play a role which goes beyond the stimulation of angiogenesis in MM. This evidence could help the rational design of new therapeutic interventions for this aggressive tumor.

Il fattore di crescita placentare (PlGF) è un regolatore chiave dell’angiogenesi patologica e la sua espressione è legata alla progressione neoplastica. Per valutare se il PlGF possa avere un ruolo nella crescita e progressione del mesotelioma maligno umano (MM), noi abbiamo analizzato l’espressione del PlGF, del VEGF, dei loro recettori (VEGF-R1 e VEGF-R2) e dei co-recettori (neuropilina-1 e neuropilina-2) in linee cellulari di MM, in prelievi bioptici di mesotelio normale, di mesotelio reattivo/iperplastico e di MM. Le colture cellulari di MM esprimevano, anche se con intensità variabile, sia i fattori che i recettori e i co-recettori ad essi associati. Le analisi mediante immunoistochimica hanno messo in luce che il PlGF veniva up-regolato nel mesotelio reattivo/iperplastico rispetto al mesotelio normale, mentre i MM over-esprimevano sia il PlGF (74%) che il VEGF-R1 (94%). La somministrazione di PlGF esogeno non portava a un guadagno di crescita sulle linee cellulari di MM, però era associato a una transiente attivazione di AKT, suggerendo che il PlGF, segnalando tramite VEGF-R1, è capace di attivare degli effettori a valle che regolano segnali antiapoptotici e di citoprotezione. Al contrario la somministrazione di un anticorpo anti-PlGF portava a una significativa riduzione della sopravvivenza cellulare. In conclusione i nostri dati dimostrano che il PlGF agisce come fattore di sopravvivenza nel MM e potrebbe rappresentare un bersaglio molecolare per nuovi approcci antitumorali.