Impiego del triossido di arsenico nella leucemia acuta promielocitica in recidiva molecolare

La leucemia acuta promielocitica(LAP) è un sottotipo di leucemia mieloide acuta che ha caratteristiche molecolari e cliniche peculiari. Nella maggior parte di casi di LAP,circa il 98%, le cellule leucemiche sono caratterizzate dalla presenza della traslocazione t(15;17), che determina la fusione del gene RARa al gene PML. In conseguenza di questa traslocazione si ha il blocco maturativo delle cellule leucemiche allo stadio di promielocita nella differenziazione granulocitaria. Il trattamento attuale della LAP di solito include una fase di induzione con acido trans retinoico(ATRA) e chemioterapia con antracicline, seguita da una fase di consolidamento che si basa su tre cicli di chemioterapia con antracicline e ATRA e poi una fase di mantenimento con ATRA con o senza basse dosi di chemioterapia per 1-2 anni. Questa strategia terapeutica determina un alto tasso di remissione completa (CR) di circa il 90% e una sopravvivenza globale a 5 anni di circa l’ 80%.Circa il 5%-30% dei pazienti va incontro a recidiva di malattia, principalmente i pazienti con LAP ad alto rischio. Infatti, la recidiva non è comune nei pazienti affetti da forme a rischio basso-intermedio (<10%), mentre il tasso di recidiva nei pazienti ad alto rischio è di circa il 20% (1-2). La recidiva in sedi extramidollari si verifica approssimativamente in circa il 3% -5% dei pazienti (3). I trattamenti della recidiva di LAP includono l’utilizzo del triossido di arsenico (ATO), dell’anticorpo monoclonale anti-CD33 (gemtuzumab o Mylotarg), e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il triossido di arsenico ha dimostrato efficacia terapeutica anche in pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica con malattia avanzata, es. in seconda recidiva dopo più cicli di chemioterapia e /o trapianto autologo o allogenico. Il meccanismo di azione del triossido di arsenico non è completamente noto. In vitro, nelle cellule della leucemia acuta promielocitica umana, il triossido di arsenico provoca cambiamenti morfologici e la frammentazione dell’acido desossiribonucleico(DNA) caratteristica dell’apoptosi. Il triossido di arsenico inoltre provoca danno o degradazione della proteina di fusione PML/RARa. Sono stati presi in esami i tre pazienti trattati presso il nostro Centro. Due pazienti maschi, uno di 46aa ed uno di 16aa ed una paziente femmina di 38aa. Il paziente di 46aa e la paziente di 38aa erano all’esordio a rischio intermedio, mentre il paziente di 16aa era ad alto rischio. I precedenti trattamenti effettuati sono stati basati in tutti e 3 i casi nel protocollo AIDA. La fase di malattia era per il paziente di 46aa una prima recidiva molecolare a sette anni dalla 1a RC, per la paziente di 38aa era una prima recidiva molecolare a quattro anni e per il paziente di 16aa una prima recidiva molecolare a 10 mesi.( Tab.1) Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti in studio Pt Età/S Rischio Terapia di 1 linea Durata 1 RC Tipo di recidiva 1 46/M Intermedio AIDA 84 m molecolare +extramid.* 2 38/F Intermedio AIDA2000 48 m molecolare 3 16/M Alto** AIDA2000 10 m molecolare *Sarcoma mieloide paravertebrale tra D6 e D8. **WBC 113.000/mmc Al momento della recidiva, il paziente numero uno ha presentato una localizzazione paravertebrale di sarcoma mieloide come unica sede di recidiva di leucemia promielocitica. Alla risonanza magnetica della colonna effettuata, si è evidenziata la comparsa di una massa solida extramidollare localizzata tra la sesta e l’ottava vertebra. Gli esami ematochimici effettuati comprendenti emocromo e coagulazione completa sono risultati nella norma. Inoltre non sono stati riscontrati promielociti atipici nè all’esame morfologico del sangue periferico nè a livello midollare, confermando pertanto una remissione completa di malattia a livello morfologico, mentre la PCR documentava la presenza di malattia a livello molecolare nel midollo. Pertanto il paziente è stato sottoposto a laminectomia decompressiva, con escissione della massa che all’esame istopatologico mostrava un diffuso infiltrato di elementi monomorfi di taglia media, con nuclei indentati o bilobati, cromatina dispersa,numerosi nucleoli e citoplasma basofilo. Le caratteristiche immunofenotipiche delle cellule neoplastiche erano le seguenti: mieloperossidasi e CD117(c-KIT) fortemente positivi; CD45 debolmente e focalmente espresso, mentre CD34,CD31,CD20;CD79a,CD3,CD56 e CD15 erano negativi. Gli studi di citogenetica sono risultati positivi per la traslocazione t(15;17). Terapia della recidiva I tre pazienti in recidiva di LAP sono stati trattati con Triossido di Arsenico ed ATRA in associazione. (Tab.2) Tabella 2. Terapia della recidiva Pt Induzione Consolidamento 1 ATO 0.15mg/Kg x 28g ATRA 45mg/m2/die ATO 5 gg/sett x 4 sett q 4 sett e ATRA q 2 sett (4 cicli tot) 2 ATO 0.15mg/Kg x 28g ATRA 45mg/m2/die ATO 5gg/sett x 4 sett q 4 sett e ATRA q 2 sett ( 4 cicli tot) 3 ATO 0.15mg/Kg x 28g ATRA 25mg/m2/die 1 ciclo+ TMO allogenico Inoltre i pazienti hanno eseguito terapia intratecale in profilassi con methotrexate e cortisonici. Durante l’intera durata del trattamento nessuno dei pazienti ha presentato complicanze degne di nota. Risposta alla terapia I tre pazienti in studio hanno ottenuto una seconda remissione molecolare senza complicanze e sono attualmente rispettivamente in RCm rispettivamente da 13, 22 e 27 mesi. (Tab.3) Tabella 3. Outcome Pt Remissione Molecolare Follow-up (m. in 2RC) Osservazioni 1 Post 1 cons. 13 2 Post 1 cons. 22 Gravidanza a termine dopo 9 mesi dal cons. 3 Post 1 cons. 27 Discussione Il paziente che ha recidivato dopo sette anni ha presentato un sarcoma mieloide (SM) o sarcoma granulocitico. Il sarcoma mieloide è un raro tumore extramidollare che origina dalle cellule mieloidi immature. Si può verificare in associazione con leucemia mieloide acuta, disordini mieloproliferativi e mielodisplasia. Il SM può presentarsi in diversi modi e colpire qualsiasi organo. Si può verificare in individui in perfetta salute che successivamente sviluppano una leucemia mieloide tipica, o può anche svilupparsi contemporaneamente alla comparsa della leucemia, o dopo la diagnosi od essere una manifestazione della recidiva di malattia dopo il raggiungimento della remissione completa. Secondo la WHO esistono tre varianti di sarcoma mieloide che si basano sulla predominanza del tipo cellulare e sul loro grado di maturazione: 1) variante mieloblastica 2) variante mieloblasti e promielociti 3) variante promielociti e granulociti neutrofili Il caso da noi riportato è di un paziente con LAP che dopo sette anni di completa remissione ha presentato un deficit neurologico ed in particolare una paraparesi destra. La malattia extra midollare alla diagnosi o alla recidiva si sa che si sviluppa nel 3%-8% dei casi di leucemia mieloide acuta, più frequentemente nel tipo mielomonocitica e monoblastica, invece è relativamente rara nella forma promielocitica, ma si è visto un incremento al tempo della recidiva dopo l’avvento del’ATRA. I siti extramidollari maggiormente coinvolti sono il sistema nervoso centrale e la cute. Sono state fatte due possibili ipotesi sulla relazione tra la malattia extramidollare al momento della recidiva in pazienti affetti da LAP e la terapia con ATRA. La prima suggerisce che il rischio di sviluppare una malattia extramidollare dopo il trattamento con ATRA è dovuto al diretto effetto di questo agente sulle molecole di adesione che determina una maggiore capacità di infiltrazione dei blasti della LAP. La seconda ipotesi e la più accettata è che il verificarsi del sarcoma mieloide alla recidiva è da considerarsi una conseguenza della più lunga sopravvivenza di tali pazienti grazie al successo dei trattamenti. Da segnalare inoltre il caso della paziente numero due che ha portato a termine una gravidanza e dato alla luce un neonato sano dopo aver ricevuto per la recidiva un trattamento a base di triossido di arsenico (5 cicli). Riguardo gli effetti collaterali dell’arsenico sul sistema riproduttivo, è noto che elevate esposizioni all’arsenico inorganico determinano nella donna aborti ed infertilità; tuttavia ci sono pochi dati che sono stati ricavati da studi su soggetti esposti ad acqua contenente arsenico o su soggetti che lavorano o vivono vicino a smaltitori. L’interpretazione di questi studi per valutare il reale impatto dell’arsenico sulla fertilità è tuttavia complicata dal fatto che questa popolazione di studio è esposta a molteplici sostanze chimiche (Golub et al,1998). Inoltre, studi su modelli animali hanno mostrato che l’arsenico è teratogeno, determinando malformazioni fetali e difetti di nascita quando somministrato durante la gravidanza. Diversamente dall’arsenico gli effetti della chemioterapia convenzionale sulla fertilità sono stati estesamente studiati e la loro tossicità è stata stabilita ( Nakayaama et al,2008). La nostra paziente era stata trattata all’esordio della malattia in accordo al protocollo AIDA 2000 con induzione e tre consolidamenti ottenendo la remissione molecolare. A giugno del 2006, quattro anni dopo la fine dell’ultimo consolidamento la paziente aveva presentato la sua prima gravidanza che era però esitata in un aborto spontaneo al 3 mese di gestazione. Subito dopo veniva documentata una recidiva molecolare. Il trattamento con triossido di arsenico è stato ben tollerato senza gravi tossicità e al termine del consolidamento è stata dimostrata una remissione molecolare completa. Mentre il danno indotto dalla citotossicità è reversibile in altri tessuti a rapida divisione cellulare, quali il midollo osseo, il tratto gastroenterico e il timo, sembra invece essere progressivo ed irreversibile nell’ovaio, dove il numero di cellule germinali è limitato e non può essere rigenerato. Prima dell’avvento del triossido di arsenico il trattamento delle recidive di LAP si basava su ulteriore chemioterapia seguita da una fase di intensificazione che consisteva nel trapianto di cellule staminali autologhe o nel trapianto allogenico ( Castagnola et al,1998; Lo Coco etal,1999; Thomas X et al, 2000). Queste ultime procedure sono associate con un’elevata incidenza di fallimenti ovulatori ed infertilità. Alla luce della moderna tendenza di utilizzare in prima linea di terapia nella leucemia acuta promielocitica il triossido di arsenico, ci si aspetta che un numero sempre maggiore di pazienti con LAP saranno trattati con ATO in futuro. Questo permetterà una valutazione su un più esteso numero di pazienti se l’ATO rappresenterà una sicura terapia antileucemica con il rispetto della fertilità umana. Conclusioni Benché la nostra casistica sia molto limitata, i casi illustrati confermano la efficacia del triossido di arsenico nella LAP recidivata. La sommistrazione di ATO precedentemente alla gravidanza non ha determinato sterilità né anomalie fetali. Lo stesso schema ATO + ATRA è attualmente in fase di sperimentazione clinica in 1 linea. (gruppo GIMEMA)