Analisi genetica della malattie complesse: loci comuni e loci specifici

Il completamento del progetto genoma umano ha dato nuovi impulsi allo studio della variabilità umana, dimostrando che ogni individuo differisce da qualsiasi altro solamente per lo 0.5% della propria sequenza di DNA. Responsabili di questa porzione variabile di genoma sono in particolare i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs - Single Nucleotide Polymorphisms), specifiche basi del DNA che variano negli individui con una frequenza maggiore di quella riscontrata per le mutazioni puntiformi. Lo studio della variabilità interindividuale rappresenta una sfida per la medicina moderna soprattutto nella prospettiva di poter curare il malato in maniera sempre più specifica e sicura, individuando il trattamento terapeutico più efficace. In particolare lo studio delle varianti polimorfiche è diventato determinante nella comprensione dei meccanismi alla base della suscettibilità alle diverse patologie multifattoriali, tra cui rientrano malattie comuni quali l’asma, la psoriasi, il diabete, l’obesità, e le malattie cardiovascolari. I risultati degli studi familiari, degli studi sui gemelli e di quelli di adozione, hanno dimostrato che i fattori genetici rivestono un ruolo fondamentale nella patogenesi di molti difetti congeniti (cardiopatie, labiopalatoschisi, lussazione congenita dell’anca, etc.) e di molte comuni malattie croniche dell’adulto (ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, psoriasi, asma, etc.). Sono patologie che si presentano con frequenze elevate nella popolazione, con un forte impatto sociale e dal peso rilevante sulla struttura sanitaria, tra le cause principali di morbilità e mortalità nei paesi occidentali. La complessità è una condizione “normale” in biomedicina. Si chiamano infatti “complesse” le malattie umane più comuni. La crescente capacità di identificare le variazioni genetiche associate con le malattie complesse sta creando nuove sfide alla comunità dei ricercatori e dei clinici. L’identificazione delle varianti di suscettibilità alle patologie comuni promette, di avere notevoli ripercussioni in ambito medico (miglioramento della terapia, valutazione della risposta individuale ai farmaci, comprensione della risposta adattativa degli organismi agli stimoli ambientali) ed in ambito economico e sociale (diminuzione dei costi elevati a carico del sistema sanitario). La ricerca delle basi genetiche delle malattie complesse è progredita contestualmente all’evoluzione della biologia molecolare. Pertanto si è passati dallo studio del singolo locus di suscettibilità, identificato mediante analisi di linkage agli studi completi del genoma che consentono di analizzare molti più loci contemporaneamente. Questo progetto di Dottorato è stato incentrato sulla ricerca di regioni genomiche, geni e varianti geniche correlate alla suscettibilità per specifiche malattie dermatologiche di natura infiammatoria e/o immunomediata, quali psoriasi, dermatite atopica. Entrambe malattie dermatologiche rappresentano degli ottimi modelli sperimentali per lo studio delle patologie multifattoriali, in quanto estremamente frequenti ed eterogenee sia a livello fenotipico che genetico. La pelle è un organo di difesa ed è spesso soggetta a stress fisici e meccanici. In queste condizioni patologiche lo strato corneo, con il suo ruolo protettivo va incontro a modificazioni chimiche che ne limitano la funzione di barriera. L’attività di ricerca è stata rivolta innanzitutto all’analisi di una stessa regione genomica, correlata alla suscettibilità per patologie dermatologiche diverse, che potrebbe essere coinvolta proprio nella natura infiammatoria delle patologie in esame ed, in secondo luogo, all’analisi di regioni specifiche, al fine di comprendere meglio, tramite analisi molecolari peculiari, la patogenesi delle patologie analizzate. La natura mutualmente esclusiva della psoriasi e della dermatite atopica, patologie che raramente sono osservate contemporaneamente nello stesso paziente, suggerisce che probabilmente diversi possono essere gli alleli di suscettibilità causativi o regolatori. Nonostante ciò le due malattie sono associate alle medesime regioni cromosomiche e presentano caratteristiche cliniche comuni quali la secchezza cutanea, problemi di permeabilità della barriera epidermica e difetti nella funzione di difesa svolta dall’epidermide. In particolare in questo studio è stata condotta un’analisi accurata del locus PSORS4/ATOD2, che mappa sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q21), isolato nella popolazione italiana e responsabile della suscettibilità sia alla psoriasi che alla dermatite atopica.