Topi transgenici sovraesprimenti la variante G972R di IRS-1 umano presentano una ridotta azione e secrezione insulinica

Molecular scanning of human insulin receptor substrate (Irs) genes revealed a single Irs1 prevalent variant, a glycine to arginine change at codon 972 (G972R); previous in vitro studies had demonstrated that the presence of this variant results in an impaired activation of the insulin signalling pathway, while human studies gave controversial results regarding its role in the pathogenesis of insulin resistance and related diseases. To address in vivo the impact of this IRS-1 variant on whole body glucose homeostasis and insulin signalling, we have generated transgenic mice overexpressing it (Tg972) and evaluated insulin action in the liver, skeletal muscle and adipose tissue and assessed glucose homeostasis both under a normal diet and a high-fat diet. We found that Tg972 mice developed age-related glucose and insulin intolerance and hyperglycemia, with insulin levels comparatively low. Glucose utilization and insulin signalling were impaired in all key insulin target tissues in Tg972 mice. There were no differences in pancreatic morphology between Tg972 and wild-type mice, however when insulin secretion was evaluated in isolated islets, it was significantly reduced in Tg972 mice islets at any glucose concentration tested. Under a high-fat diet, Tg972 mice had increased body and adipose tissue weight, and were more prone to develop diet-induced glucose and insulin intolerance. So, we believe that Tg972 mice may represent a useful model to elucidate the interaction between genetic and environmental factors in insulin resistance pathogenesis. Furthermore, they may become an important tool to test novel tailored therapies.

La sostituzione Gly (G)→Arg (R) a livello del codone 972 (G972R) è il più diffuso tra tutti i polimorfismi noti a carico di IRS-1, il principale substrato del recettore insulinico; i risultati degli studi volti a confermare l’associazione tra questo polimorfismo e la patogenesi del Diabete di tipo 2 sono discordanti; in vitro è però evidente come questa variante determini la riduzione dell’azione dell’insulina in modo specifico per il tipo cellulare e, a livello molecolare, una più debole associazione tra IRS-1 e la PI3-K. In questo studio, abbiamo voluto valutare in vivo l’incidenza del polimorfismo G972R sulla patogenesi del Diabete di tipo 2: abbiamo quindi generato un modello murino sovraesprimente tale variante (i topi Tg972), studiandone il fenotipo anche in relazione all’età o ad un fattore ambientale come l’obesità, valutando l’efficienza dell’azione dell’insulina nel fegato, nel muscolo e nel tessuto adiposo e l’omeostasi del glucosio nei topi sottoposti ad una dieta normale o ricca di grassi. I topi transgenici sottoposti a dieta normale diventano intolleranti al glucosio ed insulino-resistenti in modo dipendente dall’età, la trasduzione del segnale insulinico risulta più debole rispetto ai WT; inoltre, nonostante non vi siano differenze nella morfologia del pancreas rispetto ai topi di controllo, la secrezione insulinica dei transgenici è gravemente ridotta ad ogni concentrazione di glucosio utilizzata. Al termine della dieta grassa, il peso corporeo e del tessuto adiposo dei topi Tg972 aumenta sensibilmente rispetto ai WT; la dieta grassa, inoltre, accelera l’insorgenza di una grave intolleranza al glucosio e dell’insulino-resistenza nei transgenici. Alla luce di questi risultati, riteniamo che i topi Tg972 siano un ottimo modello per studiare l’interazione tra fattori genetici ed ambientali nella patogenesi del Diabete di tipo 2 e per la sperimentazione di nuove terapie.