Rimodellamento dei complessi giunzionali dei cardiomiociti nelle cardiomiopatie: dal modello sperimentale all'uomo

Cardiomyopathies are cardiac diseases associated to cardiac disfunction, caracterized by structural alterations of cardiomyocytes and their tissutal organization. Intercalated disks are adhesion structures between plasmatic membranes of cardiomyocytes, made of highly specialized membrane junctions: adherens junctions, desmosomes and gap junctions. The present investigation evaluated intercalated disks remodelling during hypertrophic and dilatative cardiomyopathies, in UMX7.1 and TO2 δ-sarcoglican-deficient hamsters. Hamsters hearts ultrastructural analysis showed that the ordered organization is lost in UMX7.1 hearts, where intercalated disks appear chaotically located and structural swirling. In TO2 hamsters, desmosomes and gap junctions are located on the lateral plasmalemma. Immunohistochemistry showed an increase in expression levels of N-cadherin and β-catenin in UMX7.1 hamsters, while connexin 43 appears located on the lateral plasmalemma in TO2 hamsters. Myocardiac tissue samples from 44 patients affected by idiopathic dilatative cardiomyopathy, genetic dilatative cardiomyopathy, secondary dilatative cardiomyopathy and hypertrophic idiopathic cardiomyopathy were analized by immunohistochemistry. The analysis showed a high increased in N-cadherin in secondary dilatatve cardiomyopathies and an uniform increase in β-catenin. Then, in most of the samples observed, connexin 43 appears located on the lateral plasmalemma. Since a lot of clinical and experimental dates show omega-3 essential fatty acids anti-inflammatory and cardioprotective role, in the present investigation it the effect of an ALA- enriched diet on cardiac remodelling in UMX7.1 hamsters has been evaluated. UMX7.1 hamsters and healthy hamsters were fed with standard diet, while a different group of UMX7.1 hamsters was fed with ALA-enriched diet. Intercalated disk molecules expression was evaluated by western blotting, immunohistochemistry and ultrustructural analysis; on the whole, the ALA-enriched diet demonstrates its effects in counteracting the pathological alterations in cardiomyopathic hamsters. Collectively, the present investigation evaluated cardiomyocytes remodelling during experimental and human cardiomyopathy and showed the beneficial effect of an ALA- enriched diet on cardiomyocyte intercalated disk structure and molecular composition; furthermore, it supported the potential use of ω-3 polyunsatured fatty acids in the prevention of potentially dangerous arrhytmias in cardiac diseases. Key words: cardiomyopathy, intercalated disks, ω-3 polyunsatured fatty acids, arrhytmia, connexin 43.

Le cardiomiopatie sono patologie del cuore associate a disfunzione cardiaca, caratterizzate da alterazioni strutturali a carico dei cardiomiociti e della loro organizzazione tessutale. I dischi intercalari sono zone di contatto e adesione tra le membrane plasmatiche di cardiomiociti contigui e sono costituiti da giunzioni di membrana altamente specializzate: le giunzioni aderenti, i desmosomi e le giunzioni comunicanti. In questo studio è stato analizzato il rimodellamento dei dischi intercalari in corso di cardiomiopatia ipertrofica e dilatativa ereditaria, utilizzando i modelli sperimentali di criceti cardiomiopatici UMX7.1 e TO2, geneticamente privi del δ-sarcoglicano. L’analisi ultrastrutturale di cuori di criceti cardiomiopatici ha evidenziato la disorganizzazione tissutale nei cuori di criceti UMX7.1, con dischi intercalari disorganizzati e aumentati di numero. Nei cuori di criceti TO2 si è rivelata peculiare la presenza di desmosomi e giunzioni comunicanti anche a livello della membrana laterale di cardiomiociti adiacenti. L’analisi immunoistochimica ha evidenziato un aumento di espressione di N-caderina e β-catenina nei criceti UMX7.1 rispetto ai controlli, mentre nei criceti TO2 è risultata peculiare la distribuzione di connessina 43 a livello delle membrane laterali dei cardiomiociti. Sono stati quindi analizzati mediante immunoistochimica campioni di tessuto miocardico provenienti da quarantaquattro pazienti sottoposti a trapianto cardiaco affetti da cardiomiopatia dilatativa idiomatica, da cardiomiopatia dilatativa genetica nota; da cardiomiopatia dilatativa secondaria e infine da cardiomiopatia ipertrofica idiopatica. L’analisi immunoistochimica ha rilevato un aumento di espressione di N-caderina importante nelle cardiomiopatie dilatative secondarie e meno diffuso negli altri casi, e un uniforme aumento di β-catenina. Inoltre nella maggior parte dei casi analizzati è stata osservata una delocalizzazione di connessina 43 a livello della superficie laterale dei cardiomiociti. Considerate, infine, le evidenze cliniche e sperimentali che supportano il ruolo antiinfiammatorio e cardioprotettivo degli acidi grassi ω-3, in questo studio si è voluto analizzare l’effetto che una dieta arricchita di acidi grassi ω-3 ha sul rimodellamento cardiaco in modello sperimentale di criceti UMX7.1. Criceti cardiomiopatici UMX7.1 e criceti sani sono stati nutriti con dieta standard, mentre un altro gruppo di criceti CMPH è stato invece nutrito con dieta arricchita in ALA. E’ stata analizzata l’espressione delle molecole del disco intercalare mediante western blotting, analisi immunoistochimica e analisi ultrastrutturale; tali analisi hanno mostrato complessivamente che la dieta arricchita in ALA ripristina almeno in parte l’organizzazione strutturale del tessuto miocardico in criceti cardiomiopatici. In conclusione in questo studio è stato analizzato il rimodellamento dei cardiomiociti in corso di cardiomiopatia sperimentale e umana ed è stato dimostrato l’effetto benefico di una dieta arricchita in acidi grassi ω-3 sulla struttura dei dischi intercalari e sulla loro composizione molecolare, suggerendo, quindi, il potenziale uso di acidi grassi ω-3 nella prevenzione di aritmie potenzialmente dannose in corso di patologie cardiache.