Effetti del Rolipram sul modello di ratto QA e su topo transgenico R6/2: studi neuroanatomici

Il Brain Neurotrophic Factor (BDNF) e il c-AMP responsive element-binding protein (CREB) sono importanti regolatori cellulari che possono modificare le loro risposte attraverso un sistema di secondi messaggeri quale l’AMP ciclico (cAMP). Il Rolipram è un inibitore della PDE4 (catabolita del cAMP) ed aumenta la fosforilazione della CREB con un effetto protettivo nell’ischemia e nell’embolismo nei ratti. In questo studio si vuole determinare se il Rolipram ha effetto neuroprotettivo nel modello di ratto HD, e nel topo transgenico R6/2 (Mangiarini e al, 1996). A tale scopo l’acido quinolinico (QA) è stato somministrato chirurgicamente nell’encefalo di ratto, il quale è stato successivamente trattato con Rolipram a due differenti concentrazioni: 0,15mg/Kg/giorno e 1,5mg/Kg/giorno per 2 ed 8 settimane, quindi sacrificato, ai 2 rispettivi time points. Topi R6/2 mantenuti nel nostro laboratorio sono stati trattati con Rolipram 1,5mg/Kg/giorno a partire da 4 settimane d’età e sono stati sacrificati quando essi non potevano più mettersi diritti, dopo 30 secondi, da quando pogiati sul fianco. Su entrambi i modelli animali sono stati condotti studi immunoistochimici nello striato. Nel ratto trattato con Rolipram 1,5mg/Kg/giorno, la dimensione della lesione striatale a 2 settimane è risulatata inferore di circa il 62% rispetto al gruppo trattato con veicolo. Inoltre, il numero di cellule sopravvissute si è dimostrato significativamente superiore negli animali trattati con il Rolipram rispetto a quelli trattati con veicolo ad entrambi i time points. I topi R6/2 trattati con Rolipram sopravvivono più a lungo e mostrano segni di disfunzione neurologica più tardivi e meno severi rispetto al gruppo trattato con veicolo. Inoltre le misure del volume dell’encefalo, la dimensione e la morfologia dei neuroni striatali, le inclusioni intranucleari e la reazione microgliale confermano un effetto neuroprotettivo del farmaco in quest’ultimo modello animale. I nostri risultati mostrano che il Rolipram può essere considerato come un valido approccio terapeutico per HD.